Potenciális új gyógyszercélpont Parkinson-kórban

A Neuron folyóiratban április 21-én jelent meg a University of Cambridge kutatóinak cikke, amelyben a Parkinson-kór egyik kulcsenzimét azonosították, és sikerült azt is kimutatni, hogy annak blokkolása állati modellszervezetekben és sejtmodellekben helyreállítja a normális idegrendszeri működést, ami ígéretes új gyógyszercélpontot kínál a betegség kezelésére

Parkinson-kórban az alfa-szinuklein a Lewy-testeknek nevezett csomókban, fibrillumokban halmozódik fel az agyi neuronokban. Ezek a fehérjerögök megakadályozzák a sejtek normális működését, ami végül a sejtek elhalásához vezet. A szervezet egyik lehetséges módszere az ilyen mérgező anyagoktól való megszabaduláshoz az autofágia nevű folyamat, amelynek során a sejtek lebontják és újrahasznosítják a nem kívánt összetevőket. Az autofágia azonban Parkinson-kóros betegekben nem működik megfelelően, ami ahhoz vezet, hogy a sejtek nem tudnak megszabadulni a toxikus hatású alfa-szinukleintől.

A mostani tanulmányban Dr. Sung Min Son és munkatársai egy ACLY (ATP-citrate lyase) nevű enzimet érintő biokémiai útvonalat fedeztek, amelyről kiderült, hogy a Parkinson-kór során túlműködik. A kutatócsoport először emberi sejteket vizsgált, köztük agysejteket és olyan “miniagy” organoidokat, amelyek abnormális alfa-szinukleint tartalmaztak. Először ezeken a sejteken, majd zebrahal és egér modellszervezeteken kimutatták, hogy az abnormális alfa-szinuklein túlzott mértékben aktiválja az ACLY-t, ami az idegsejtekben egy olyan kaszkádot indít el, amelyek megzavarják az autofágia folyamatát, és ez az alfa-szinuklein felhalmozódásához és a Parkinson-kórban megfigyelhető sejtszintű stresszhez és károsodáshoz vezet. A tanulmány azt is kimutatta, hogy az ACLY működésének blokkolása helyreállította a normális autofágiát és csökkentette a toxikus alfa-szinuklein szintjét a sejtekben, a miniagyakban, a zebrahalakban és a Parkinson-kóros egérmodellekben egyaránt.

Az ACLY működését blokkoló hatóanyagok alkalmazásával a kutatók mérsékelni tudták az alfa-szinuklein mérgező hatását az agysejtekben és a miniagyakban. A genetikailag módosított zebrahal és egér modellszervezetekben az ACLY blokkolása fokozta az autofágiát, így az alfa-szinuklein kitakarításának folyamata fokozódott. Ez a kezelés csökkentette a fehérje patogén hatásait, így az eredmények egy olyan lehetséges betegségmódosító stratégiára utalnak, amely a Parkinson-kórban bekövetkező sejthalál egyik alapvető okát veszi célba.

Már most is számos olyan hatóanyag ismert, amely blokkolja az ACLY enzimet. Az egyik például a hidroxi-citromsav, egy jól ismert, de vitatott hatású súlycsökkentő táplálékkiegészítő, de több, az onkológiában is ismert hatóanyag hatásosságát is kimutatták. A kihívást azonban az jelenti, hogy ezek a vegyületek nem jutnak át a vér-agy gáton. Ezért a kutatás következő lépése egy olyan ACLY-gátló kifejlesztése lesz, amely a vérből képes bejutni az agyba.

A cikk első szerzője, Prof. David Rubinsztein, a Cambridge-i Egyetem brit demenciakutató intézetének csoportvezetője így nyilatkozott: “Kutatásunk azt mutatja, hogy az ACLY egyfajta kapcsolóként működik, és egy sor olyan változást indít el az agysejtekben, amelyekről úgy gondoljuk, hogy központi szerepet játszanak a Parkinson-kór progressziójában. Az egyik legfontosabb eredmény, hogy amikor blokkoltuk az ACLY-t, számos ilyen változást vissza tudtunk fordítani, nemcsak az emberi agysejtekben, hanem a zebrahal és az egér modellekben is. Ez arra utal, hogy a Parkinson-kórban az alfa-szinuklein által okozott probléma nem csak magával a fehérjével kapcsolatos, hanem azzal is, hogy hogyan zavarja meg a sejteken belüli egyéb folyamatokat. Kutatásunk azt sugallja, hogy az ACLY enzim a Parkinson-kór potenciális gyógyszercélpontjaként azonosítható, ami a betegség lefolyásának megállítását vagy visszafordítását célzó jövőbeli terápiák alapjául szolgálhat.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Metabolic driver of Parkinson's disease offers new target for treatment

Alpha-synuclein mutations mislocalize cytoplasmic p300 compromising autophagy, which is rescued by ACLY inhibition

Irodalmi hivatkozás:

Sung Min Son et al, Alpha-synuclein mutations mislocalize cytoplasmic p300 compromising autophagy, which is rescued by ACLY inhibition, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.03.028