Klinikai vizsgálat remdesivirrel COVID-19-ben
A remdesivir koronavírusos betegek remdesivir kezelése során a kezelés 5. napján 65%-kal valószínűbb a klinikai tünetek javulásának esélye, mint standard ellátás esetén.
A Gilead Sciences Inc. június 1-jén kiadott közleményében nyilvánosságra hozta a remdesivir közepesen súlyos koronavírusos betegekben történő alkalmazásának eredményeit. A nyílt elrendezésű vizsgálatban 5 és 10 napos kezelési időszakban alkalmazták a vizsgálati készítményt standard kezelés mellett, majd az eredményeket a kizárólag standard kezelésben részesülő betegeknél tapasztalt eredményekkel hasonlították össze. Az 5 napos remdesivir kezelésben részesülő betegeknél 65%-kal volt nagyobb az esély a klinikai tünetek javulására, mint a standard kezelést kapó csoportnál. Amint arról korábbi cikkünkben (Az FDA engedélyezte a remdesivirt COVID-19-ben) beszámoltunk, a remdesivir az Egyesült Államokban sürgősségi használatra szóló engedélyt (emergency use authorization, EUA) kapott azon betegekben történő, akiknél a SARS-CoV-2 vírusfertőzés miatt súlyos COVID-19 betegség gyanítható vagy laboratóriumi tesztekkel igazolható. A súlyos betegség definíciója a ≤94%-os szaturáció, és a remdesivir csak olyan felnőtt vagy gyermekkorú betegeknél alkalmazható, akik kórházi ellátásra szorulnak, illetve akiknek az intravénás adagolású szer beadható. Egyelőre nem ismert, hogy a remdesivir valóban biztonságos és hatásos-e a COVID-19 kezelésére.
A vizsgálati hatóanyagról (remdesivir)
A Gilead Sciences saját fejlesztésű hatóanyaga, a remdesivir (GS-5734) egy elővegyület, amely a GS-441524 aktív formává metabolizálódik. A GS-441524 egy adenozin nukleotid analóg, amely megzavarja a vírus RNS-polimerázt és megakadályozza a vírus exoribonukleáz (ExoN) hibajavításait, ezzel csökkentve a vírus RNS-ének termelődését. Nem ismert, hogy az RNS-láncok lezáródását vagy azok mutációját okozza-e. Eredetileg az Ebola- és a Marburg vírusfertőzések kezelésére fejlesztették ki, és ezt követően rájöttek, hogy más egyszálú RNS-vírusok (mint például a légzőszervi szinciciális vírus, Junin-vírus, Lassa-láz vírus, Nipah-vírus, Hendra-vírus és a koronavírusok (ideértve a MERS- és SARS-vírusokat)) ellen is mutat antivirális aktivitást. Japánban a szer feltételesen engedélyezett, Európában pedig az EMA úgynevezett „rolling review” eljárást folytat a készítménnyel kapcsolatban, ami azt jelenti, hogy a vizsgálati adatokat nem kellett benyújtani már az értékelés megkezdése előtt, hanem az EMA egyből kijelölte a jelentéstevőket (rapporteur-öket), és amint új adatok válnak elérhetővé, a hatóság azonnal értékelni is fogja azokat. Az EMA a rolling review eljárást az Egyesült Államokban, Omaha államban összesen 1083 beteg bevonásával végzett randomizált, kontrollos ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial) vizsgálat eredményei alapján indította (NCT04280705).
A SIMPLE klinikai vizsgálatokról
A Gilead Sciences 2020 februárjában két randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus fázis III vizsgálatot indított Kínában, az egyiket súlyos (NCT04257656), a másikat enyhe vagy középsúlyos (NCT04252664) COVID-19-ben szenvedő betegek bevonásával. A kontroll betegcsoportokban placebót alkalmaztak, ám a járvány időszakos enyhülése miatt ezek a vizsgálatok felfüggesztésre kerültek. Márciusban, a járvány rohamos terjedése miatt indultak az immár 183 helyszínen, 600 beteg bevonásával végzett SIMPLE vizsgálatok, amelyek eredményeit most közölte a Gilead, és az előzőekhez hasonlóan itt is egy középsúlyos (NCT04292730), illetve súlyos (NCT04292899) COVID-19-ben szenvedő betegeket értékelő vizsgálatpárról van szó. Itt azonban kontrollként már nem placebót, hanem standard kezelést alkalmaztak és ehhez hasonlították a standard ellátás mellett alkalmazott remdesivirrel elért eredményekeet egy 7 pontos ordinális skála segítségével. A betegek az első napon 200 mg-os remdesivirt kaptak, majd az 5 illetve 10 napos kezelési időszak során az összes következő napon 100 mg-ot. A vizsgálat elsődleges végpontja a 11. napon meghatározott állapotjavulási esélyráta volt, amit a két kezelési kar pontszámai alapján határoztak meg. A 7 pontos ordinális skálán a betegeknél minden nap kezdetén az előző nap legrosszabb pontszámát határozták meg, az alábbi skálaértékekkel:
1 – Elhalálozás
2 – Hospitalizáció invazív gépi lélegeztetéssel vagy extrakorporális membránoxigenizációval (ECMO)
3 – Hospitalizáció nem invazív gépi lélegeztetéssel vagy magas oxigénárammal
4 – Hospitalizáció, lélegeztetés alacsony oxigénárammal
5 – Hospitalizáció, lélegeztetés nem szükséges, standard ellátás
6 – Hospitalizáció, orvosi ellátás nem szükséges (a remdesivir adagolásának kívül(
7 – Nem hospitalizált beteg
A vizsgálat másodlagos végpontja a kezeléssel kapcsolatba hozható mellékhatások aránya volt az első adag beadásától kezdődő 10+30 napos időszakban. Az eredmények szerint az 5 napos kezelésben részesülő betegeknél a 11. napon 65%-kal nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikai javulást, mint a standard ellátást (SOC, standard of care) kapó csoportnál, viszont a 10 napos remdesivir kezelésben részesülő betegeknél nem volt kimutatható statisztikailag szignifikáns különbség. A vizsgálati készítményt a betegek általában jól tolerálták mind az 5, mind a 10 napos kezelés során, a leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: hányinger (5 napos kezelés: 10%, 10 napos kezelés: 9%, SOC: 3%), hasmenés (5 napos kezelés: 5%, 10 napos kezelés: 5%, SOC: 7%) és fejfájás (5 napos kezelés: 5%, 10 napos kezelés: 5%, SOC: 3%). Az összes mellékhatás tekintetében a standard kezelés bizonyult a legkedvezőbbnek (5 napos kezelés: 51%, 10 napos kezelés: 55%, SOC: 45%), viszont a Grade 3 vagy súlyosabb mellékhatások tekintetében jóval kiegyenlítettebb eredmények születtek (5 napos kezelés: 11%, 10 napos kezelés: 10%, SOC: 12%).
Megjegyzendő, hogy a klinikai tünetek javulása nem feltétlenül jelenti a betegek gyógyulását. Bár a fentiekben említett ACTT vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a remdesivirrel kezelt hospitalizált betegek átlagosan csaknem 32%-kal gyorsabban, 11 nap alatt épülnek fel a betegségből, szemben a placebót kapó csoport átlagosan 15 napig tartó gyógyulásával, ám az adatokat némiképp torzíthatja, hogy igen jó eredményeket azoknál a betegeknél sikerült elérni, akiket oxigénellátásban kellett ugyan részesíteni, de lélegeztetni még nem kellett – az enyhe vagy középsúlyos betegségben szenvedőknél viszont a szer csak korlátozott hatásosságot mutatott. A Gilead sikerként könyvelte el a mostani SIMPLE vizsgálat eredményeit, ennek ellenére a bejelentés napján részvényei 4%-os esést mutattak. A cég ugyanekkor felajánlotta a jelenleg meglévő 1,5 millió adagos készletét a kórházak számára, és mivel a rövidebb kezelési időszak az eredmények szerint hatásosabbnak bizonyult, a kezelési időszak rövidítésével több beteg juthat hozzá a készítményhez.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Remdesivir in Patients With Moderate COVID-19
Remdesivir shows clinical improvement in Phase III Covid-19 trial
Gilead announces primary endpoints met in Phase III remdesivir trial
Remdesivir Demonstrates Positive Results in Phase 3 Trial for COVID-19
Phase III data for Gilead’s remdesivir for Covid-19 published
Gilead's remdesivir helps another set of hospitalized COVID-19 patients. But just how much?
A Trial of Remdesivir in Adults With Severe COVID-19
A Trial of Remdesivir in Adults With Mild and Moderate COVID-19
