Orálisan szedhető készítmény előrehaladott prosztatarákban

A Myovant Sciences november 19-én hozta nyilvánosságra a fázis III HERO klinikai vizsgálat eredményeit, melyek szerint a napi 120 mg-os relugolix adagolásra az előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegek 97%-a klinikai választ mutatott, ráadásul a vizsgálat az összes (hat) kitűzött másodlagos végpontot is teljesítette. Az orálisan szedhető gonadotropin felszabadító hormon (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) antagonista kifejlesztése évek óta a gyógyszerkutatások egyik fontos célja, és a mostani eredmények annyira meggyőzőek, hogy 2020 második negyedévében a Myovant már gyógyszer-engedélyezési kérelmet nyújthat be először az Egyesült Államokban, majd Európában és Japánban is.

 A vizsgálati hatóanyagról (relugolix)

A relugolix (TAK-385) egy orálisan szedhető gonadotropin felszabadító hormon gátló, amely kompetitíven és reverzibilisen kötődik a hipofízis GnRH receptoraihoz, ezáltal gyorsan csökkentve a gonadotropinok – a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) – felszabadulását, és gátolva a here tesztoszterontermelését. A prosztatakarcinómáról ismert, hogy érzékeny az androgénekre, és reagál az androgénforrást kiiktató kezelésre. A GnRH-agonistáktól eltérően a GnRH-antagonisták a kezelés megkezdése után nem idéznek elő kiugrást az LH szintjében, ami a tesztoszteronszint hirtelen megemelkedésével illetve a tumor stimulációjával, valamint a tünetek lehetséges fellángolásával járna.

 A HERO klinikai vizsgálatról

A fázis III HERO klinikai vizsgálat (NCT03085095) egy randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben a napi 120 mg-os dózisban adagolt relugolix hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan előrehaladott androgénszenzitív prosztatarákban szenvedő férfiaknál, akiknél legalább egy éves (48 hetes) folyamatos androgéndeprivációs terápiára volt szükség. A vizsgálatba 1100 beteget vontak be, közülük 390-en áttétes, előrehaladott prosztatarákban szenvedtek, a vizsgálat egy szűrési, egy 48 hetes kezelési és egy utánkövetési időszakból állt. A vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy az 1. napon 360 mg-os feltöltő dózis után 48 héten keresztül naponta egyszer adagolt 120 mg relugolix képes-e a betegek szérum tesztoszteron szintjét a gyógyszeres kasztráció utáni szint (≤ 50 ng/dl [1,7 nmol/l]) alá csökkenteni az 5-48 hét közötti időszakban. A vizsgálatban egy komparátor készítményt is alkalmaztak, az LHRH agonista leuprolid-acetátot, melyet a betegek három havonta bőr alá vagy izomba adott injekció formájában kaptak 22,5 mg-os dózisban. A relugolix sikeresen teljesítette az elsődleges végpontot, melyet 95%-os konfidencia intervallum mellett legalább 90%-os klinikai válaszarányban határoztak meg (95% CI: 94,9%-97,9%), mivel az eredmények szerint a betegek 96,7%-a reagált a készítményre, ami az 50 ng/dl gyógyszeres kasztrációs szintnél alacsonyabb tesztoszteronkoncentrációt eredményezett. A hat másodlagos végpont közül öt esetén a relugolix jobbnak bizonyult a leuprolid-acetátnál, köztük a gyors tesztoszteronszint-csökkentésben (a 4. és a 15. napon mérve), a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjének gyors csökkentésében (a 15. napon mérve), valamint a follikulusz-stimuláló hormon szuppressziójában (a 24. héten mérve). Ezen felül a relugolix nem bizonyult rosszabbnak (non-inferiority) a leuprolid-acetátnál a 48 héten keresztül fenntartott tesztoszteron-szuppresszió tekintetében (96,7% ill. 88,8%). A farmakodinamikai adatok szerint a relugolix beadása után nem következett be hirtelen tesztoszteronszint-emelkedés és az átlagos tesztoszteronszint 90 nappal a kezelés abbahagyását követően visszaállt a normál szintre. A mellékhatások tekintetében nem mutatkozott nagy különbség a vizsgálati és a komparátor szer között: a kezelést a relugolix csoport betegeinek 3,5%-ánál, míg a leuprolid-acetát csoport 2,6%-ánál kellett abbahagyni. A leggyakoribb, a relugolix csoport betegeinek legalább 10%-ánál jelentkező mellékhatás a hőhullámok, a kimerültség, a székrekedés, a hasmenés és az ízületi fájdalmak voltak.

 Androgéndepriváció alkalmazása előrehaladott prosztatarákban

A férfiakban a prosztatarák az egyik leggyakrabban felismert rosszindulatú elváltozás. Az újonnan diagnosztizált esetek 75%-a a 65 év feletti korosztályból származik. Magyarországon az összes daganatos halálozás szempontjából a prosztatarák a nyolcadik, a férfi daganatos halálozás tekintetében a negyedik helyen áll. Az elváltozás gyakorisága a kor előrehaladtával arányosan növekszik, így a fejlett országokban a prosztatarák egészségügyi jelentősége az átlagéletkor növekedésével egyre nagyobbá válik. Jelenleg a fejlett országokban a férfiak malignus betegségei közül 15% a prosztatarák aránya, míg a fejlődő országokban ez 4%. Fontos megállapítás, hogy a prosztatarák gyakoriságában nagy különbségek vannak földrajzi régiók szerint.

A prosztatadaganat szövettanilag adenokarcinóma, mely a prosztata mirigyekből indul ki. Fő típusai a kis acinusú, nagy acinusú, kribriform és szolid trabekuláris. A prosztatarák kiindulási helye és a morfológiai megjelenés alapján két főcsoportba osztható: a perifériás duktusz- és acinus kiindulású karcinómák illetve a nagy duktuszokból kiinduló karcinóma. A daganatok döntő többsége az első csoporthoz tartozik, és a legtöbb, a gradinget, a staginget, a prognózist és a terápiát érintő tanulmány kizárólag ezekre vonatkozik. Meg kell azonban említeni, hogy ez a két fő tumor típus gyakran együtt fordulhat elő ugyanabban a prosztatában.

Fiziológiailag a prosztatasejtek androgéndependensek, azaz az androgén hormonok stimulálják növekedésüket, funkciójukat és proliferációjukat. A here termeli a tesztoszteront, az androgének 90–95%-át, a mellékvese pedig az androgének (androsztenedion, dihidroepiandroszteron, dihidroepiandroszteron-szulfát) 5–10%-át. A tesztoszteronszekréció a hipotalamusz –hipofízis – here tengely szabályozása alatt áll. A hipotalamusz az LH-RH hormonon keresztül serkenti a hipofízis elülső lebenyének LH- és FSH-termelését. Az LH hormon szabályozza a Leydig-sejtek tesztoszteronszekrécióját. A prosztata epitélsejten belül a tesztoszteront 5- α-reduktázt 5-α-dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítja, melynek androgénszerű stimuláló hatása 10-szer erősebb, mint a tesztoszteroné. A keringő tesztoszteron és androgének együtt negatív visszacsatoláson keresztül szabályozzák a hipotalamusz LH-RH-szekrécióját. Ha a prosztata epitélsejtjeiben az androgénhatást csökkentjük, apoptózis (programozott sejthalál) alakul ki. Az androgénhatás csökkenését eredményező valamennyi terápiát androgén deprivációnak (ADT) nevezzük.

A tesztoszteront termelő herék eltávolítása az ADT-nek a legolcsóbb „gold standard” technikája, ám a végleges állapot kialakulása és a negatív pszichés hatás miatt ezt a beavatkozást sok beteg visszautasítja. A gyógyszeres kasztrációval egyenlő hatása van. Az ADT a T3, N0, M0; T1–4, N1–3, M0 vagy T1–4, N1–3, M1 stádiumokban indokolt, és csak adenokarcinóma szövettannál (kivéve a mucint termelő altípust) bizonyult eredményesnek. Végezhető T1–T2 stádiumban is, ha a betegnél más betegség miatt a radikális prosztatektómia nem végezhető el és a prosztatairradiációt nem vállalja. A hormonterápia célja a tesztoszteron kasztrációs szintre történő csökkentése és/vagy a dihidrotesztoszteron receptorhoz való kötődésének megakadályozása.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Myovant Sciences Announces 97% Response Rate in Positive Phase 3 HERO Study of Once-Daily, Oral Relugolix in Men with Advanced Prostate Cancer

A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Relugolix in Men With Advanced Prostate Cancer (HERO)

HERO: A Multinational Phase 3 Randomized, Open-label, Parallel Group Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Relugolix in Men With Advanced Prostate Cancer

A prosztata daganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja (finanszírozási eljárásrend tervezet)