A gliasejtek és a fájdalom

Az akut és a krónikus fájdalom kialakításában és fenntartásában közreműködő biológiai mechanizmusok teljesen eltérőek. Az akut fájdalom – nocicepció - során a perifériás neuronok aktiválódnak valamilyen káros inger révén, majd ingerületüket a szomato-szenzoros neuronokon keresztül juttatják el a központi idegrendszerbe. A központi idegrendszer fájdalomútvonalainak túlzott aktivitásával jellemezhető krónikus fájdalomban egy másfajta sejttípus érintett: a gliasejtek.

Mint Mark R. Hutchinson neuroimmunofarmakológus írja (Glia and Pain; The Scientist, 2018. január), az elmúlt 15 évben kiderült: az agyban a neuronoknál tízszer nagyobb számban megtalálható gliasejtek alapvető szerepet játszanak a neuronális plaszticitás biztosításában és a neurodegeneratív folyamatok elleni védekezésben, és bár maguk nem klasszikus immunsejtek, hasonló feladataik vannak a központi idegrendszerben, mint az immunsejteknek a perifériás immunrendszerben.

Korábban úgy gondoltuk, hogy a szinapszisok 2 idegsejt kapcsolódási pontjai, alkotóelemeik a pre- és posztszinaptikus neuronális terminálok. Mára azonban a kutatók felismerték, hogy az idegsejtek közötti kapcsolatok 90 százaléka még 1, 2 vagy akár 3 további sejttípust is tartalmaz. Így pl. jellemző, hogy a gliasejtek egyik típusa, az asztrocita (további glia-fenotípusok: mikroglia, oligodendrocita) nyúlványt bocsát a szinapszishoz, és szorosan monitorozza annak aktivitását. Ha az asztrocita azt érzékeli, hogy megnő az idegingerület átvivő anyagok (neurotranszmitterek) extracelluláris koncentrációja, akkor képes nagy mennyiségű molekulát felvenni, és kontroll alá helyezni a hiperaktív szinapszist. Krónikus fájdalom esetén azonban az asztrociták molekuláris transzportereinek szignifikáns mértékben csökken a száma.

A mikrogliasejtek is részt vesznek a szinapszisok felépítésében, érzékelik a különböző parakrin szignálokat (citokinek, kemokinek és trofikus faktorok), és saját mediátorok kibocsátásával a szinapszisok finomhangolását végzik. A mikrogliák proinflammatorikus citokinek kibocsátása révén azonban arra is képesek, hogy hiperaktiválják a szinapszisokat, továbbá a posztszinaptikus terminál receptortermelését is fokozhatják, így ez a sejttípus is közreműködik a fokozott neuroexcitábilitás kialakulásában, a fájdalom krónikussá válásában (Ru-Rong Ji és munkatársai: Pain regulation by non-neuronal cells and inflammation; Science).

Elegendő-e a kórosan működő gliasejtek által létrehozott hiperaktiváció a krónikus fájdalom stabilizálódásához? A választ Linda Watkins és Peter Grace adta meg egy új technológia kidolgozása révén (designer receptors exclusively activated by designer drugs; DREADDs). A kizárólagosan dizájner molekula által aktivált dizájner receptorokat virális vektor segítségével juttatták be a kísérleti állatok mikrogliasejtjeibe, majd a dizájner molekula hatására az állatokban olyan gyulladásos válasz keletkezett, ami sérülés nélkül krónikus fájdalmat eredményezett – azaz a gliasejtek képesek önállóan is krónikus fájdalmat okozni. Marco Loggia és munkatársai pedig integrált pozitronemissziós tomográfia és mágneses rezonancia képalkotás segítségével azt mutatták ki, hogy a talamikus gliasejtek aktivitása arányos a krónikus fájdalom erősségével emberekben is (Evidence for brain glial activation in chronic pain patients; Brain).

A gliasejtek krónikus fájdalomban betöltött szerepének megismerése megváltoztatja az opioidok használati módját is, mivel kiderült: az opioidok fokozzák a spinális gliasejtek aktivitását, növelik azok proinflammatorikus válaszát, azaz a krónikus fájdalom csökkentése helyett hiperalgéziát okoznak; a gliasejtek az opioidok toleranciát és dependenciát kiváltó hatásában is közreműködnek.

A gliasejtek és a krónikus fájdalom közötti kapcsolat felfedezésével a nagy gyógyszergyártók is érdeklődni kezdtek a gliasejtek iránt, hiszen a krónikus fájdalom több költséget jelent a társadalomnak, mint a rák, a szívbetegség és a diabétesz együttvéve, így próbálnak olyan szereket előállítani, amelyek direkt módon a gliasejteket veszik célba. Az eddigi próbálkozások azonban nem jártak sikerrel. A kudarc oka egyrészt az volt, hogy a kísérleti állatok (rágcsálók) mikrogliasejtjei eltérően reagáltak, mint a humán vizsgálati alanyokéi, másrészt az is nehezíti a kutatást, hogy egyelőre nem rendelkezünk objektív biomarkerrel, amivel számszerűsíteni lehetne a fájdalomélményt. A fájdalomfeldolgozás nemi különbségei is bonyolítják a gliát célbavevő analgetikum megtalálását: míg az egészséges férfiak és nők között nincs alapvető eltérés az akut fájdalom iránti érzékenységben, a nők a férfiaknál jóval fogékonyabbak a krónikus fájdalomra.

Változik elképzelésünk az olyan krónikus fájdalommal együttjáró gyulladásos kórképekkel kapcsolatban is, amiket eddig kizárólag perifériás folyamatoknak tulajdonítottunk: bebizonyosodott, hogy rheumatoid artritisz vagy oszteoartritisz esetén a központi idegrendszer gliasejtjei is érintettek. Ezekben a kórképekben a betegségmódosító szerek sikeresen blokkolják a perifériás manifesztációkat, azonban az eltúlzott és krónikus fájdalom a betegségprogresszió hiányában is fennmarad. Preklinikai vizsgálatok azonban már kimutatták, hogy ez a központi idegrendszerből eredő krónikus fájdalom a gliasejteket célbavevő terápiával kontrollálható.