A magas foszforszint gyógyszeres csökkentése
A fázis III AMPLIFY vizsgálat eredményei szerint a tenapanor statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett dializált betegek foszforszintjében, azaz hatásosnak bizonyult a hiperfoszfatémia kezelésében.
Az Ardelyx szeptember 3-án közölte a pivotális fázis III AMPLIFY klinikai vizsgálat adatait, amelyben krónikus vesebetegségben (CKD, chronic kidney disease) szenvedő, dializált betegeknél alkalmaztak tenapanort (a standard ellátás részeként használt foszfátkötőkkel együtt) hiperfoszfatémia kezelésére. Az eredmények szerint a tenapanor teljesítette az elsődleges végpontot és az összes másodlagos végpontot is, azaz statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett a betegek szérum foszfátszintjében a kizárólag foszfátkötőkkel kezelt betegek foszfátszintjeihez képest. A dialízisben részesülő betegeknél a mortalitás extrém magas, 18% körüli, melynek fő oka a megemelkedett foszfátszint, ami többek között szív-érrendszeri eseményekkel és csonttörésekkel is asszociálható. A betegek több mint felénél nem sikerül kontrollálni a hiperfoszfatémiát a napi háromszori foszfátkötő szedése ellenére sem. Az AMPLIFY vizsgálat legfőbb jelentősége, hogy nagy lépésnek tűnik a hiperfoszfatémia célértékének (5,5 mg/dl alatti koncentráció) elérésében, ráadásul az idei negyedik negyedévben várható a PHREEDOM vizsgálat eredménye is, ahol a tenapanor monoterápiában történő alkalmazását vizsgálják. A tenapanor igen közel áll az FDA-engedélyhez, és hatásosságán kívül további előnye, hogy a foszfátkötőkhöz képest sokkal kényelmesebben szedhető: mindössze napi két tablettára van belőle szükség. A PHREEDOM vizsgálat korábbi részeredményei szerint sikerült elérni az elsődleges végpontot, illetve a betegek 50%-ánál tapasztaltak átlagosan 2,56 mg/dl mértékű szérum-foszfátszint csökkenést.
Az Ardelyx a tenapanor fázis III fejlesztését már befejezte székrekedéssel járó irritábilis bél szindróma (IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation), és gyógyszer-engedélyezési kérelmet (NDA, New Drug Application) nyújtott be az FDA-hoz.
A vizsgálati hatóanyagról (tenapanor)
A tenapanor az Ardelyx saját fejlesztésű, új hatásmechanizmusú vizsgálati hatóanyaga, mely közvetlenül a bélben fejti ki hatását, ahol gátolja a nátrium-hidrogén kicserélő 3 (NHE3, sodium hydrogen exchanger 3) csatorna működését. Ez az epitélsejtek kapcsoló struktúráit összehúzva szignifikánsan csökkenti a paracelluláris foszfátfelvételt, amely a foszfátfelvétel elsődleges útvonala.
Az AMPLIFY klinikai vizsgálatról
A fázis III AMPLIFY (NCT03824587) egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, összesen 236 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálat, amelyben krónikus veseelégtelenségben szenvedő, dialízisben részesülő betegeknél vizsgálták a tenapanor hatásosságát és biztonságosságát. A betegek szérumfoszforszintje a foszfátkötők szedése ellenére is 5,5 mg/dl feletti és 10,0 mg/dl alatti volt. A kettő-négyhetes bevezetési időszakot követően a betegeket 1:1 arányban randomizálták naponta kétszer szedett tenapanorra illetve placebóra, és folytatták a foszfátkötők szedését. A kiindulási átlagos szérumfoszforszint 6,8 mg/dl volt. A tenapanor kezdő dózisa naponta kétszer 30 mg volt, amelyet a szérumfoszforszint és a gasztrointesztinális tolerabilitás függvényében módosítottak. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiinduláskor illetve a kezelés megkezdését követő negyedik héten mért szérumfoszforszint különbsége volt a tenapanor és a foszfátkötő kar betegei között. A fő másodlagos végpontok között többek között azon betegek aránya szerepelt, akiknél a szérumfoszforszint a negyedik hétre 5,5 mg/dl alá csökkent, valamint a kiindulási és a negyedik héten mért FGF23 szint közötti különbség a kezelt és a kontroll karon. Az FGF23 egy fibroblaszt növekedési faktor, mely a foszfát- és a D-vitamin metabolizmusban játszik jelentős szerepet. Prospektív klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy lineáris kapcsolat van az FGF23 és a súlyos szív-érrendszeri események valamint a mortalitás között, ezért külön vizsgálták, hogy a tenapanorral végzett kezelés hogyan változtatja meg a növekedési faktor szintjét.
A hiperfoszfatémiáról
A legtöbb sejtes folyamathoz szükséges létfontosságú foszfor étrendünkben megtalálható, és normális veseműködésű egyéneknél a felesleges étkezési foszfort a vesék hatékonyan eltávolítják, azaz a vizelettel kiválasztódik. A működőképes vesékkel rendelkező felnőtteknél a normális szérumfoszforszint tartománya 2,5-4,5 mg/dl. Veseelégtelenség esetén a vesék képtelenek a mérgező anyagokat megfelelően eltávolítani a szervezetből, annak ellenére, hogy veséink nagyon sokáig képesek elvégezni a feladatukat akkor is, ha már drasztikusan, visszafordíthatatlanul károsodtak. Amikor azonban bekövetkezik a teljes veseelégtelenség, akkor a mérgező salakanyagok koncentrációja megemelkedik a vérben, ez az urémia. A vesékben hozzávetőlegesen körülbelül 800.000 azonos felépítésű működési alapegység, nefron található, ezek végzik a vér átszűrését. Mint minden szervünk, a vese is öregszik, ezért idősebb korban egyre kevesebb működőképes nefron van. Ám mivel a vesék kapacitása többszöröse annak, mint amennyire valóban szükség van, ezért ez nem okoz problémát az egyébként egészséges, idős embereknél. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő és a vesepótló kezelésben részesülő betegek száma a fejlett országokban az elmúlt 15-20 évben jelentősen megnövekedett, részben a kardiovaszkuláris mortalitás csökkenése, részben a cukorbetegek számának növekedése okán. Vesebetegség miatti veseelégtelenség Magyarországon körülbelül 50.000 embert érint, magas vérnyomás miatt legalább 200.000, de akár 300.000 ember is szenvedhet veseelégtelenségben. A cukorbetegek közül 50-80.000 a veseelégtelenséggel élő. Ehhez képest vesepótló kezelésben alig néhány ezren részesülnek.
A veseelégtelenséget azért ne fedezik fel időben, mert a károsodásnak általában nincs tünete, és sokan évekig nem keresik fel háziorvosukat, hogy laborvizsgálatot kérjenek. Pedig a vesebetegség - elméletileg - korán észlelhető, csupán laborvizsgálatra van szükség. A vérből a szérum kreatinin szint mérése és glomeruláris filtrációs ráta (GFR) becslése, a vizelet mintából a kreatinin és albumin kiválasztás mérése alkalmas a vesefunkció megítésésére. Ezekre a vizsgálatokra teljesen egészségesnek látszó, tünetmentes embereknél is szükség van évente, mivel a vesék óriási kapacitástartalékkal rendelkeznek, és általában esetleges károsodásuknak nincs semmilyen külső jele. A veseelégtelenség korai felismerése kiemelt fontosságú, mert a korai terápia megelőzheti a vesekárosodás további romlását, illetve lassíthatja a szív-, és érrendszeri betegségek kialakulását. Azoknál, akik valamilyen kockázati csoportba tartoznak (leginkább a magas vérnyomásban és cukorbetegségben szenvedők sorolhatók ide) a rendszeres szűrésnek kiemelt jelentősége van! Ha a háziorvos magától nem ajánlja fel, mi is kérhetjük, hogy látásvizsgálattal ellenőrizzék veséink kapacitását. Ez főleg cukorbeteg, magas vérnyomásos, túlsúlyos, dohányzó pácienseinél, illetve 50 év felettieknél rendkívül fontos.
A diétás foszforbeviitel megszorításnak korlátai vannak (étrend összeállítása). Lehetőség szerint a napi foszfátbevitel 600-900 mg legyen. Előrehaladottabb veseelégtelenségben szükségessé válik a foszfát megkötése: Magyarországon elsősorban CaCO3 (2-9 g/d étkezés közben) javasolható. A krónikus alumínium akkumuláció veszélye miatt ma már Al2O3–t csak végső esetben, kontrollálhatatlan hiperfoszfatémia és hiperkalcémia együttes fennállásakor, a lehető legrövidebb ideig alkalmazunk. Ugyancsak kerülni kell a magnéziumtartalmú foszfát-kötőket. Hiperkalcémia és hiperfoszfatémia együttes fennállásakor kalciumot nem tartalmazó foszfátkötők (elsősorban szevelamer HCl, esetleg rövid ideig és kis dózisban alumínium- és magnéziumsók) alkalmazása szükséges.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A foszfátanyagcsere-zavar kezelése veseelégtelenségben
Study to Evaluate the Efficacy of Tenapanor as Adjunctive Therapy to Phosphate Binder Therapy
