Az 5-FU mellékhatásainak predikciója

A Journal of Clinical Oncology folyóiratban december 11-én jelent meg a Virginia Tech University kutatóinak cikke, amelyben egy olyan, egyszerűen alkalmazható nyáltesztet mutatnak be, amely azon rákos betegek azonosítására szolgál, akiknél nagy valószínűséggel lépnének fel mellékhatások az onkológiában gyakran használt 5-fluorouracil (5-FU) kemoterápiára. Az 5-FU-t az 1950-es évek óta alkalmazzák, így az egyik legrégebbi, ma is használt kemoterápiás készítménynek számít. Továbbra is a kemoterápia egyik sarokköve, a vastagbél-, emlő-, fej- és nyak-, hasnyálmirigy- és gyomorrák kemoterápiás kezeléseinek közel egyharmadában alkalmazzák. Az 5-FU megzavarja a sejtek DNS-képzésének és -felhasználásának módját. A rákos sejtek gyorsan osztódnak, és folyamatosan másolniuk kell a DNS-üket. A gyógyszer a DNS-építőelemeinek utánzásával megakasztja a folyamatot, megállítva a rákos sejtek növekedését. Egyes betegek azonban olyan genetikai eltéréseket hordoznak, amelyek meggátolják, hogy a szervezetük a gyógyszert lebontsa, így esetükben az 5-FU toxikus koncentrációt érhet el a szervezetben, ami súlyos és néha életveszélyes szövődményeket okozhat. Körülbelül minden harmadik embernél csökkent az 5-FU feldolgozásának képessége.

“Az 5-FU-t évtizedeken át azzal a feltételezéssel használták, hogy mindenkinél ugyanúgy működik. De most már tudjuk, hogy ez nem így van. Egyes betegek genetikai fogékonysággal rendelkeznek erre a gyógyszerre, ezért a mi megközelítésünk egy újabb réteget ad hozzá egy olyan kezeléshez, amelyet évtizedek óta alkalmaznak ugyan, de egyes betegek számára komoly kockázatokat hordoz” - nyilatkozta Carla Finkielstein, a kutatás vezetője.

Az előzetes eredményeket a projekt vezető kutatói, John Janiga és Dzenis Mahmutovic a San Franciscóban megrendezett 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium konferencián mutatták be. A fejlesztés során a kutatók egy egyszerű ötlettel álltak elő: a DPYD nevű gén mutációira összpontosítottak, amely az 5-FU lebontásáért felelős enzimet termeli. Kezdetben egészséges önkéntesektől és rákos betegektől származó DNS-t elemeztek, hogy megállapítsák, a nyálminták megbízhatóan képesek-e kimutatni az ismert DPYD-mutációkat. Az ismert variánsokon túlmutató kiterjesztés érdekében a csapat később fejlett mesterséges intelligencia eszközöket alkalmazott a 3D-s fehérjemodellezés mellett több ezer minta értékeléséhez.

“A mesterséges intelligencia által vezérelt megközelítés segített a csapatnak felmérni a DPYD korábban nem ismert mutációinak strukturális és funkcionális hatását, feltárva olyan potenciálisan káros variánsokat, amelyeket a hagyományos módszerek esetleg kihagytak volna” - fejtette ki Katherine Brown, a kutatócsoport vezető bioinformatikusa.

A vastagbélrákos betegeknél több újonnan azonosított DPYD-mutációról előre jelezték, hogy károsítja az 5-FU anyagcseréjét. Két mutációt több prediktív módszer is egyenesen “patogénnek” minősített, amit később egy klinikai genetikai adatbázis is megerősített.

Finkielstein elmondta, hogy néhány magas kockázatú mutációt egészséges személyekben is kimutattak, ami rávilágít a nyál alapú genetikai szűrés bevezetésének szükségességére és megvalósíthatóságára a szélesebb lakossági szintű kockázatértékelés érdekében.

“Ha a magas kockázatú pácienseket idejekorán ki tudjuk szűrni, akkor testre szabhatjuk a kezelési tervüket, csökkenthetjük a kórházi kezelések számát, és potenciálisan elkerülhetjük a végzetes szövődményeket” - összegzett Finkielstein. “Ezért munkánk valódi előrelépést jelent a rákbetegek számára biztonságosabb, intelligensebb és személyre szabottabb terápiák alkalmazása felé.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Saliva test plus AI could flag chemotherapy risk, early study results suggest

Enhancing a low-cost, minimally invasive screening test for dihydropyrimidine dehydrogenase mutations linked to 5-fluorouracil sensitivity by integrating computational mutation predictions.

Irodalmi hivatkozás:

John M Janiga et al, Enhancing a low-cost, minimally invasive screening test for dihydropyrimidine dehydrogenase mutations linked to 5-fluorouracil sensitivity by integrating computational mutation predictions, Journal of Clinical Oncology (2025). DOI: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.226