Az oxidatív stressz szerepe diabeteses nephropathiában

A cukorbetegség igen sokszor szövődik krónikus veseelégtelenséggel. Az amerikai statisztikák szerint az 1-es típusú diabeteszesek 30, a 2-es típusú betegek 10-40%-a válik vesebeteggé, mert a nefropátia felismerése a korai, potenciálisan reverzíbilis stádiumban komplikált. Az előrehaladott betegség dialízist, válogatott esetekben vesetranszplantációt igényel. A cukorbetegek halálának leggyakoribb oka a végstádiumú veseelégtelenség. 

A Mount Sinai orvosegyetem kutatói a vesekárosodásért felelős sejtbiológiai folyamatokat keresték. Kiemelten foglalkoztak a vese glomerulusainak sejtjeit érő oxidatív stressz-szel. Ennek kapcsán írtak le egy receptort, melynek gátlásával csökkenthető a stresszre adott kóros sejtreakció. Állatkísérletben az említett receptorok blokkolása meggátolta a betegség kialakulását.

Az állatkísérletes modellben egerek két fajtáját használták. Az egyik csoport genetikusan determinált a vesebetegségre, a másik rezisztens arra. A kutatások során a glomeruláris struktúra sejtjeit, kiemelten az endothelt és podocytákat, szubcelluláris szinten a mitokondriumok működését vették górcső alá. A vesebeteg egerek endothel sejtjei eredendően károsodottak. Működésük során a mitokondriumaikból nagy mennyiségű oxidatív szabad gyök (ROS) szabadul fel. Az oxidatív szabadgyökök a jelátvitelt szabályozzák, túltermelődésük azonban a sejtalkotók, pl. fehérjék, DNS károsításához vezet. A szabadgyökök túlzott mértékű felszabadulásával a lábas sejtek (podocyták) is strukturális kárt szenvednek. A folyamat végeredménye a glomerulus „feltöredeződése”. A kapillárisok összeesnek, a glomerulus szűrés nélkül ereszteni kezd, ezt jelzi a proteinuria. Bizonyos számú glomerulus károsodását követően a proteinuria rutin vizsgálatokkal is tetten érhető lesz, innen datálható a diabeteses nefropátia kezdete.

A kutatás során a ROS képződést szabályozó folyamatokat is vizsgálták. A kérdés az, hogy melyek a gyökképződés irányába ható szignálok illetve hogyan lehet azokat befolyásolni? Találtak egy olyan struktúrát, amely a kiváltója lehet a szabadgyök képződésnek. Az endothelium-A receptort ingerelve – fehérje kötésbe kényszerítve - a mitokondriális stressz provokálható. A felfedezésből következik, hogy a receptor gátlásával a ROS képződés csökkenthető. A kutatók egy BQ-123 névre keresztelt, kis molekulasúlyú fehérjét terveztek és szintetizáltak az endothelium-A blokkolására. Alkalmazása mellett a vesebetegségre determinált egereknél a rendellenesség nem fejlődött ki.

Ezután a kutatók vesebetegek emberekből származó mintákat is megvizsgáltak: számos nephropátiás beteg vizeletét és vesebiopsziás anyagát elemezték. A szövettani mintákban emelkedett endothelium-A receptor expresszió mellett a szabad gyökök okozta ultrastrukturális károsodásokat is kimutatták.

A vizsgálatot vezető nephrológus, Ilse S. Daehn szerint a kutatási eredmények megváltoztatják meg a nephropatiáról alkotott felfogást. A paradigmaváltás, a szabad gyökök patognomikus hatásának felismerése és a folyamat pontosítása új diagnosztikai és kezelési lehetőségeket eredményezhet.

Forrás: Science Daily