Diabéteszes gastroparesis elleni orrspray
A fázis III klinikai vizsgálatok eredményei alapján az FDA gyógyszer-engedélyezési vizsgálatra befogadta a diabéteszes gastroparesis kezelésére szolgáló Gimoti orrsprayt.
Az Evoke Pharma Inc. (Solana Beach, Kalifornia, USA) január 21-én kiadott közleménye szerint az FDA új gyógyszerjelölt (NDA) státuszba vonta vizsgálati készítményét, a metoklopramid hatóanyagú Gimoti orrsprayt, mely diabéteszes gastroparesis javallatra kaphat forgalmazási engedélyt. A cég szerint az FDA várhatóan 2020. június 19-én adja majd ki az engedélyt (PDUFA dátum), ami a kérelem benyújtásától számított hat hónap – ennek oka, hogy az Evoke 2019 márciusában beadott kérelménél a hatóság hiánypótlásra szólította fel a vállalatot (CRL, complete response letter), így most nem a teljes engedélyezési folyamat kezdődik elölről. A hiányosságok a termékminőséggel és az alkalmazott eszköz minőségével voltak összefüggésben, a hatóanyaggal vagy a dózissal kapcsolatosan biztonságossági aggály nem merült fel, és az FDA nem írta elő újabb klinikai vizsgálatok elvégzését sem – az Evoke egy gyökér-ok elemzést kellett, hogy végezzen a termékminőség változékonyságának felderítésére, illetve kockázatcsökkentési stratégiákat dolgozott ki ezek elhárítására. A készítmény újdonsága az intranazális adagolást és szisztémás hatást lehetővé tevő gyógyszerforma, és a gyógyszer javallatában az szerepel, hogy kizárólag diabétesz mellituszban szenvedő nőknek adható az akut és rekurrens gastroparesis tüneteinek enyhítésére. Az intranazális adagolás azért lehetséges, mert az orrüreg nyálkahártyája sűrűn erezett és vastagsága egyetlen epitheliális sejtréteg, így a metoklopramid jól felszívódik, és azonnal a véráramba kerül, tehát nincs szükség emésztésre, ami gastroparesis esetében lassú folyamat, hiszen a gyomor igen lassan ürül. Az orron keresztüli adagolás előnyös lehet azért is, mert a betegeknél igen gyakori a hányinger és a hányás, ami tovább nehezíti az orális adagolást.
A hatóanyagról (metoklopramid)
A metoklopramid egy szerotonin 5HT4-agonista és dopamin D2-antagonista, továbbá közvetlen módon is stimulálja a bél simaizomzatának kontrakcióját. Étkezés előtt fél órával célszerű bevenni. A prokinetikus aktivitással szemben idővel tolerancia, hozzászokás alakulhat ki, az antiemetikus hatás azonban megmarad. A betegek közel negyedében nemkívánatos mellékhatások – fáradékonyság, agitáltság, alvászavarok, hiperprolaktinémia (galaktorrhoea, amenorrhoea, impotencia) és disztónia léphetnek föl – a legsúlyosabb szövődmény, az irreverzibilis tardív diszkinézia (kényszertartás, amit kényszermozgások kísérnek), szerencsére csak 1–5%-ban fordult elő, ám az EMA 2013-ban erre hivatkozva jelentősen korlátozta a hatóanyag alkalmazhatóságát (lásd lejjebb). A metoklopramid hatóanyagot az 1980-as évektől kezdve írják fel a gastroparesis kezelésére, az Egyesült Államokban az utóbbi években összesen évente körülbelül 4 millió adagot kaptak a betegek tabletta vagy injekció formájában.
Klinikai vizsgálatok
A készítmény vizsgálati programjába egy fázis I farmakokinetikai vizsgálat, egy fázis I EKG monitorozással végzett biztonságossági vizsgálat, egy fázis IIb hatásossági és biztonságossági vizsgálat, valamint egy fázis III hatásossági és biztonságossági vizsgálat volt nőknél, amit egy férfi betegeken végzett kísérő vizsgálat egészített ki. Az orrspray formula ezen felül magában rejti azt a lehetőséget is, hogy a hospitalizált, parenterálisan metoklopramidot kapó betegek a kórház elhagyását követően ne injekcióval kapják, vagy szájon át szedjék a gyógyszert.
A metoklopramid mellékhatásai és alkalmazhatóságának szigorítása
Az Európai Gyógyszerügynökség CHMP (Humán Alkalmazásra Szánt Gyógyszerek) Bizottsága 2013-ban változtatásokat javasolt a metoklopramid-tartalmú készítmények alkalmazását illetően az EU-tagállamok területén. A változtatás lényege az alkalmazott dózis csökkentése, az alkalmazás időtartamának korlátozása volt a potenciálisan súlyos neurológiai mellékhatások kockázatának csökkentése céljából. A metoklopramid tartalmú gyógyszerek az EU-ban nemzeti törzskönyvezési eljárások keretében kerültek forgalomba, esetenként eltérő indikációs körrel, mint pl. különböző okból kialakuló émelygés, hányinger és hányás (kemoterápiás ill. radioterápiás kezelést követő, műtét utáni, migrénnel összefüggő), illetve gasztrointesztinális motilitási zavarok. A metoklopramid alkalmazásának klinikai áttekintését a francia gyógyszerhatóság (ANSM) kérésére végezte el az EMA, miután gyógyszerbiztonsági problémákat, mellékhatásokat jelentettek. Az ANSM ezek alapján kérte az EMA CHMP bizottságát, hogy tekintse át mindezen adatokat, és bocsásson ki az EU területére egységes terápiás ajánlást a betegek bármely korosztálya tekintetében. A CHMP bizottság szakvéleménye megerősítette a neurológiai mellékhatások veszélyét, ezek az alábbiak voltak: rövid távú extrapiramidális zavarok, az akaratlagos mozgások önkéntelen zavarai: izomgörcsök főleg a fej és nyak területén, tardív diszkinézia. Gyermekkori metoklopramid alkalmazás esetén gyakoribb a rövid távú neurológiai mellékhatások veszélye, bár a tardív diszkinézia jellemzően az idős korosztálynál jelentkezik, és a kockázat magasabb dózisok és hosszú távú alkalmazás esetén nagyobb. Az evidenciák szerint hosszú távú kezelés esetén a kockázatok meghaladják a metoklopramid adásától várható előnyöket. Kardiovaszkuláris rendszert érintő súlyos mellékhatás kevés volt, és ezek főként az injekció adását követően jelentkeztek.
A CHMP bizottság javaslatára a metoklopramid alkalmazását 5 napra korlátozták, gyermekkorban 1 éves kor alatt nem adható, és 1 éves kor felett is csak mint második vonalbeli kezelés, (amennyiben az egyéb kezelés nem volt eredményes) elhúzódó hányinger és hányás kezelésére, kizárólag kemoterápiát követően, valamint posztoperatív hányinger, hányás esetén használható. Felnőtteken alkalmazható egyéb okból kialakuló hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére: kemoterápiát, radioterápiát, műtétet követő esetben, illetve a migrén kezelésében. A gyermek- és felnőttkorban alkalmazható dózisokat korlátozták, és a nagyobb hatóanyagtartalmú gyógyszerformákat ki kellett vonni a forgalomból.
A diabéteszes gastroparesisről
A klinikai gyakorlatban gastroparesis alatt a gyomor olyan tartósan fennálló (legalább három hónapon át észlelt), krónikus motilitási zavarát értjük, ami leginkább a szilárd ételek fogyasztása utáni elhúzódó ürülést jelent, miközben mechanikus akadály nem mutatható ki. A gastroparesishez társuló legfontosabb tünetek a hányinger, gyakori hányás, korai teltségérzés, posztprandiális feszülés, puffadás, és változó mértékű lehet a gyomortáji fájdalom is. Hosszabb távon ehhez fogyás, kiszáradás, malnutríció, sőt anorexia is társulhat. A tünetek indexelésére több rendszert dolgoztak ki (Gastroparesis Cardinal Symptom Index GCSI, Patient Assessment of Gastrointestinal Symptoms PAGI-SYM stb.), ezek szerepe inkább klinikai vizsgálatokban fontos annak eldöntésére, hogy adott kezelési módok milyen irányban mutatják a legnagyobb hatékonyságot.
Napjainkban a gastroparesis talán leggyakrabban diabéteszhez társulva jelentkezik, korábban főként 1-es típusú cukorbetegség mellett írták le (ahol a patogenetikai háttér az autonóm neuropátia lehet, ami az utóbbi évek eredményei szerint korrelálhat a kardiovaszkuláris autonóm neuropátiával, viszont nem mutat összefüggést a perifériás neuropátiával), de előfordulását az utóbbi időben a jóval „endémiásabb” 2-es típusú cukorbetegek körében is bizonyították. A diabeteses gastroparesis mellett azonban egyéb metabolikus kórképekben is találkozhatunk a gyomorürülés zavaraival, így urémiában, hipotireózisban, mellékvesekéreg-elégtelenség esetén, továbbá más szisztémás betegségben, például szisztémás sclerosisban, amiloidózisban is.
A gastroparesisben szenvedő betegek között gyakrabban fordul elő szorongás, depresszió és szomatizáció, sőt, a pszichológiai zavarok szorosan korrelálnak a paretikus tünetek súlyosságával. Hipnózis, pszichoterápia, enyhe antidepresszáns kezelés esetleg jótékony hatású lehet, bár nem a parézisen, inkább a pszichiátriai gondokon segít.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Accepts Evoke Pharma’s NDA Resubmission for Gimoti
Evoke Resubmits Gimoti New Drug Application to FDA
Evoke Pharma Submits Response to FDA Review Letter for Gimoti NDA
Evoke Pharma’s Gimoti NDA Accepted for FDA Review
Evoke Announces FDA Submission of New Drug Application for Gimoti
FDA Approves PDUFA Fee Waiver for Gimoti New Drug Application
