Engedélyezés alatt a pajzsmirigyrák kezelésére szolgáló pralszetinib

A Blueprint Medicines Corporation (Cambridge, Massachusetts, Egyesült Államok) július 1-jén közölte, hogy az FDA a folyamatban lévő fázis I/II ARROW klinikai vizsgálat adatai alapján új gyógyszerjelöltként engedélyezésre befogadta pralszetinib (BLU-667) hatóanyagú készítményüket, melyet a RET mutációt hordozó medulláris pajzsmirigyrák kezelésében és számos további indikációban vizsgálnak. Az FDA a naponta egyszer alkalmazandó precíziós onkológiai készítményt a Real-Time Oncology Review (RTOR) programba vette fel, melynek lényege, hogy a folyamatos értékelési eljárással a lehető legkorábban álljanak rendelkezésre a betegek életét megmentő vagy meghosszabbító kezelések, ám a gyógyszerértékelés minősége továbbra is a lehető legkiválóbb legyen. Mivel a hatóság elsőbbségi engedélyezési eljárás (priority review) keretében bírálja el a szert, a forgalomba hozatali engedély kiadásának várható időpontja 2020. november 23.

Májusban a Blueprint Medicines bejelentette, hogy az FDA és az EMA is megkezdte a pralszetinib lokálisan előrehaladott vagy áttétes, RET-fúzió (génátrendeződés) pozitív nem-kissejtes tüdőrák indikációban történő értékelését. RET-génátrendeződés az NSCLC-k 1–2%- ában, a pajzsmirigyrákok 10-20%-ában észlelhető, ilyenkor a RET-kináz expresszióját érintő genetikai pontmutáció vagy fúzió mutatható ki. Medulláris pajzsmirigyrák (MTC, medullary thyroid cancer) esetében a RET mutációk a betegek 90%-ánál mutathatók ki, de az onkogén RET alterációk kolorektális, emlő-, hasnyálmirigy és egyéb ráktípusok szolid tumorjainál, valamint terápiarezisztens EGFR-mutáns nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) is észlelhetők. Az FDA korábban már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést adott a készítménynek platina bázisú kemoterápiát követően progrediáló RET-fúzió pozitív NSCLC illetve RET mutáció pozitív MTC indikációkban.

A hatóanyagról (pralszetinib)

A pralszetinib (pralsetinib, BLU-667) hatóanyagot a Blueprint Medicines kifejezetten az onkogén RET alterációk erősen potens és szelektív megcélzására fejlesztette ki. Igen hasonló hatóanyag a LIBRETTO vizsgálatban értékelt szelperkatinib, melyről korábbi cikkünkben számoltunk be (Jó válaszarány nem kissejtes tüdőrákban), és közös bennük, hogy mindkét szer hatásosnak bizonyult agyi áttétek kezelésében is. Preklinikai vizsgálatokban a pralszetinib potensnek bizonyult a leggyakoribb RET fúziókkal, aktiváló és rezisztencia mutációkkal szemben, valamint a farmakológiailag releváns kinázokhoz képest kifejezetten erős, csaknem 80-szoros szelektivitást mutatott a RET irányában a VEGFR2-höz képest. Már számos multitarget RET-inhibitort (kabozantinib, lenvatinib, vandetanib) törzskönyveztek ugyan medulláris pajzsmirigyrák kezelésére, ám ezeket a multikináz-inhibitorokat eredetileg más kinázok gátlására tervezték, alkalmazásukkor magasabb toxicitási értékkel és alacsonyabb ORR-értékkel kell számolni mint az egyéb molekuláris célzott terápiák (EGFR‑, ALK‑, ROS1-gátlók) esetén. A pralszetinib jelentőségét mutatja, hogy az ezeknél a multikináz-gátlóknál (NSCLC kezelése során) tapasztalt mellékhatások jó része az egyidejű VEGFR-gátlásból adódott.

Az ARROW klinikai vizsgálatról

A 2017 január végén indított fázis I/II ARROW vizsgálatot (NCT03037385) 527 olyan beteg bevonásával végezték, akiket különböző szerveket érintő RET mutációt hordozó rákos megbetegedéssel, irreszekábilis szolid tumorral diagnosztizáltak (kolorektális karcinómák, adenokarcinóma, tüdőkarcinóma, mellkasi neoplázia stb.) Az elsődleges végpontok a maximális tolerálható dózis majd az ajánlott dózis meghatározása, a mellékhatások felmérése és a teljes válaszarány (RECIST v1.1 vagy RANO kritériumok alapján, a betegség típusától függően) meghatározása voltak. Az összesen 14 másodlagos végpont között farmakokinetikai paraméterek (plazma gyógyszer-koncentráció stb.), a teljes túlélés és farmakodinamikai jellemzők (kalcitoninszint változása, tumormarkerek stb.) szerepeltek.

Az ARROW vizsgálat eredményeit a 2020-as virtuális ASCO konferencián mutatták be. Az objektív válaszarány (ORR, objective response rate) az MTC-ben szenvedő betegeknél 74% volt a korábbi kezelésben nem részesülőknél és 60% az előzetesen már kezelt betegeknél. NSCLC-ben hasonló válaszarányokat tapasztaltak (73% a naív és 61% a korábban kezelt betegeknél). A pralszetinib alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások (amelyek többsége Grade 1/2 súlyosságú volt) az anémia (33%), megemelkedett GOT/AST (33%) és GPT/ALT (26%) enzimszint, fehérvérsejtszám-csökkenés (33%), magas vérnyomás (30%), hiperfoszfatémia (19%) és neutropénia (19%) voltak. A Grade 3 vagy súlyosabb mellékhatások közül a leggyakoribb a magas vérnyomás (10%), a neutropénia (10%) és az anémia (8%) voltak, de a kezeléssel összefüggő mellékhatások miatt egy esetben sem kellett felfüggeszteni a 23,5 hónap medián időtartamú kezelést.

A RET proto-onkogénről és a medulláris pajzsmirigyrákról

A molekuláris biológiai és onkogenetikai kutatások eredményei nagymértékben bővítették az ismereteinket a pajzsmirigydaganatok keletkezéséről. A legtöbb pajzsmirigydaganat monoklonális eredetű, ebből arra lehet következtetni, hogy olyan genetikai események állnak a keletkezés hátterében, amelyek vagy aktiválják az onkogéneket (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR-γ), vagy inaktiválják a tumorszuppresszor géneket. Ezen események mögött pontmutációk vagy génátrendeződések, - újrarendeződések állhatnak. A RET (rearranged during transfection) proto-onkogén tirozin-kináz aktivitású membránreceptort kódol, tüdőrákban a RET transzlokáció a fiatal és nem dohányzó betegek általában rosszul differenciált tumorára jellemző. A RET/PTC gén újrarendeződés 50-80%-át olyan tumoros betegek esetében mutatták ki, akik anamnézisében ionizáló sugárzás szerepel. A leggyakoribb RET/PTC gén újrarendeződések a RET/ PTC1, a RET/PTC3, valamint a RET/PTC2. A RET/PTC1 - a RET és a CCDC6 (coiled-coil domain containing 6) gének átrendeződése - főleg sporadikus papilláris pajzsmirigydaganatokban lép fel, felnőtt- és gyermekkorban egyaránt, ezek lefolyása jobb indulatú. A csernobili atomkatasztrófa után a látencia késői szakában kialakuló papilláris karcinóma klasszikus formáiban is ugyanezt a genetikai zavart találták, és a kórjóslat is jobb volt a többi szövettani formához és más RET/PTC újrarendeződést hordozó esetekhez képest. A sporadikus forma az ionizáló sugárzáshoz kötött pajzsmirigyráknál jobb prognózisú. A RET/PTC3 génátrendeződés esetén a tumoros betegség klinikai lefolyása sokkal agresszívebb. Az irradiáció indukálta és RET/PTC3 pozitív pajzsmirigytumorok rossz prognózissal járó szövettani típusokként jelentkeznek. A csernobili baleset okozta gyermekkori papilláris karcinóma elsősorban RET/PTC3 újrarendeződéshez társul és rossz kórjóslatot hordoz. A RET/PTC3 szintén egy ionizáló sugárzás hatására létrejövő intrakromoszomális átrendeződés eredménye. A RET/PTC2 előfordulása a legritkább.

A medulláris pajzsmirigy-karcinómák 10-20%-a autoszomális dominanciával öröklődik. A familiáris medulláris pajzsmirigyrákot a RET proto-onkogén csíravonalas mutációja okozza, melynek számos különböző genetikai mutációját azonosították pajzsmirigydaganatokban. (A gyakoriságot tekintve a pajzsmirigyrákok 65-80%-a papilláris, 10-15%-a follikuláris, a medulláris 5-7%, az anaplasztikus 2-5%, az egyéb formák aránya pedig 1-2% körüli.) A medulláris karcinómák körülbelül 80%-a nem társul más endokrin tumorral, ezek sporadikus daganatok. A herediter esetek 30%-a az önmagában fennálló familiáris medulláris karcinóma, míg a maradék 70% része a MEN2A és 2B szindrómáknak, amelyekben egyéb endokrin kórképek társulnak a medulláris rák mellé. Az önálló entitású familiáris MTC az élet második szakaszában fordul elő, míg a multiplex endokrin neopláziák keretében megjelenő formák a fiatal felnőtteket érintik. Az MTC a nyaki régión kívül is adhat áttétet, például a tüdőbe, májba, csontokba, néha a bőrbe és az agyba. A kezelés során a totális tireoidektómiától és nyirokcsomóáttétek esetében nyaki vagy akár mediasztinális disszekciótól, esetleg külső besugárzástól várható eredmény. A távoli áttétek bizonyítása a műtétet ellenjavallja. Inoperábilis helyzetben előtérbe kerül a citotoxikus és a biológiai kezelés. Kóros génhordozók preventív műtéti ellátása a familiáris medulláris pajzsmirigyrák esetében 6 éves kor felett javasolt.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Blueprint Medicines Announces Submission of New Drug Application to FDA for Pralsetinib for the Treatment of Advanced RET Mutant and RET Fusion-Positive Thyroid Cancers

A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai

Genetikai tényezők vizsgálata a pajzsmirigyrák kialakulásában – Dr. Halászlaki Csaba, Doktori értekezés, 2015 – Semmelweis Egyetem, Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Pralsetinib Demonstrates Significant Findings in RET+ Solid Tumors as FDA Grants Priority Review

Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC).

Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients With Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW)

Molekuláris célzott terápia tüdőrákban

FDA Approves Selpercatinib; Pralsetinib May Soon Follow