Gyógyszer-engedélyeztetés: mit jelent az „orphan designation”

A gyógyszerek hatósági engedélyeztetése a világon mindenhol lassú és költséges folyamat, a kérelem benyújtójának rengeteg bizonyítékkal kell szolgálnia arra, hogy az általa fejlesztett készítmény hatásos és biztonságos, sok esetben pedig a forgalomba hozatali engedély kiadásáról gazdaságossági szempontok is döntenek. Mivel egy új hatóanyag kifejlesztése nagyon bizonytalan, drága és időigényes, nyilvánvaló, hogy a kevesebb potenciális beteget jelentő ritkább betegségekre igen kockázatos, talán soha meg nem térülő vállalkozás új gyógyszert fejleszteni – a gyártóknak és fejlesztőknek tevékenységük során üzleti megfontolásokból egyszerűen sokkal jobban megéri nagy betegpopulációt érintő betegségekre koncentrálni. A hatóságok ezért több olyan ösztönző mechanizmust is bevezettek, amelyek támogatják a ritkábban előforduló, a kis számú beteg életét viszont jelentősen meghatározó betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok, készítmények fejlesztését, engedélyeztetését vagy hozzájárulnak az ilyen típusú szerek jövedelmezőségének javításához.

Ilyen eszköz a „ritka betegségek gyógyszere” (orphan medicine) minősítés illetve az ezzel a kategóriával együtt járó gyakorlat, amely nem európai találmány, az Egyesült Államokban már 1983, Japánban pedig 1993 óta létezik. Fontos, hogy maga az orphan designation elnyerése még nem jelenti a forgalomba hozatali engedély kiadását, csak azt jelzi, hogy a készítmény megfelelt a ritka betegségek gyógyszereire vonatkozó feltételeknek, és vonatkoznak majd rá a támogató intézkedések! Európában 1999-ben dolgozták ki illetve vették át ezt a gyakorlatot, amelyet 2000-ben vezettek be. Az orphan medicine fogalmát az Európai Unió az Európai Parlament és a Tanács 141/2000/EK rendelete a következőképpen határozza meg:

…néhány betegség olyan ritkán fordul elő, hogy a diagnosztizálására, megelőzésére, illetve kezelésére szolgáló gyógyszer kifejlesztésének és forgalomba hozatalának költsége nem térülne meg a gyógyszer várható forgalmazásából származó bevételből; a gyógyszeriparnak nem állna szándékában rendes piaci feltételek mellett kifejleszteni a gyógyszert; e gyógyszereket angol nyelvterületen "orphan medicinal products"-nak nevezik (azaz a gyógyszerek közötti "árva gyermek").

És bár a Rendelet a definícióban a „ritka” fogalmat úgy határozza meg, mint olyan betegség, amely kevesebb, mint 10.000-ből 5 ember érint, mégis meglepően sokan, a nagyjából 500 millió uniós állampolgárból körülbelül 30 millióan szenvednek ilyen kórképben. A betegségek nemzetközi osztályozása (BNO) által nyilvántartott mintegy 60 ezer betegség 10–12%-a tartozik a ritka betegségek közé, ami 6-8000 kórképet jelent (ezek 80%-a genetikai eredetű), ezért igaz az ún. „ritka paradoxon”, vagyis a ritka betegek összlétszáma annak ellenére nem kevés, hogy az egyes betegségekben szenvedők száma olykor néhány száz vagy akár kevesebb is lehet.

A Rendelet az Európai Gyógyszerügynökségen belül egyben létrehozta a minősítés iránti kérelmeket értékelő bizottságot is, ez a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products):

…a tagállamok által kijelölt szakértőkből álló bizottságot kell létrehozni a minősítési kérelmek vizsgálatára; a bizottságnak tagja továbbá a betegszervezetek Bizottság által kijelölt három képviselője és három másik, szintén a Bizottság által kijelölt személy is, az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség (a továbbiakban: ügynökség) ajánlása alapján; az ügynökség legyen felelős a ritka betegségek gyógyszereivel foglalkozó bizottság és a törzskönyvezett gyógyszerkészítmények bizottsága közötti megfelelő koordinációért.

A minősítés iránti kérelem benyújtása

A minősítés iránti kérelmet kizárólag olyan ritka (legfeljebb 5/10000 fő) betegség esetében lehet benyújtani, ami megkülönböztethető patofiziológiai, hisztopatológiai, klinikai jellemzőkkel rendelkezik, tehát nem tekinthető valamely más betegség változatának, illetve az is feltétel, hogy ennek egy életet veszélyeztető vagy súlyosan egészségkárosító hatású betegségnek kell lennie. Nem létezhet az Európai Unióban már hivatalosan engedélyezett, megfelelő módszer a kérdéses betegség diagnosztizálására, megelőzésére és kezelésére, vagy ha ilyen módszer létezik is, akkor a mostani, minősítésre benyújtott gyógyszernek jelentős előnyt, kedvező hatást kell gyakorolnia majd a betegségben szenvedőkre. Ezt érdemes megjegyezni, mert az alábbiakban egy híres jogesetet ismertetünk, ahol a szponzor pont erre hivatkozott, és meg is nyerte a pert.

A kérelmezőnek (szponzornak) a minősítés iránti ingyenes kérelmet az EMA belső rendszerében, az IRIS-ben kell benyújtania értékelésre, illetve dönthet úgy is, hogy egy benyújtás előtti megbeszélést (pre-submission meeting/teleconference) kér az Ügynökségtől. Ezt az előzetes konzultációt az EMA erősen ajánlja, mivel egyrészt ilyenkor átbeszélik a szponzorral, hogy az adott hatóanyag esetében valóban lehetséges, szükséges, hasznos lehet-e a minősítés elnyerése, másrészt tapasztalatok szerint nagyban növeli a sikeres befogadás esélyét, hiszen maga az értékelési eljárás kötött időtartamú, – a benyújtástól számított 90 nap – és a meglehetősen rövidnek számító elbírálási időszakban már általában nincs idő arra, hogy például hiányzó adatokat pótoljon a kérelmező (a 90 napos eljárási határidő nem hosszabbítható meg). Ezért az Ügynökség azt javasolja, hogy a kérelem IRIS-ben történő benyújtása előtt legalább két hónappal folytassák le az előzetes konzultációt – ezt általában telekonferencia keretében végzik, hacsak a szponzornak nincs valami különösen erős indoka a személyes találkozóra. A két hónap elegendő szokott lenni az összes EMA által bekért anyag összegyűjtésére, az űrlapok hiánytalan kitöltésére.

Ha a COMP jóváhagyja a ritka betegségek gyógyszereként való minősítést, a gyógyszert bejegyzik a ritka betegségek gyógyszereinek közösségi nyilvántartásába (ez az Orphanet, amely nem csak a ritka gyógyszerek, hanem a ritka betegségek nyilvántartására is szolgál).

Az orphan medicine minősítés elnyerésével járó előnyök:

1. „Protocol assistance”: Az EMA kifejezetten a ritka betegségek gyógyszereire vonatkozó tudományos tanácsokkal segíti a szponzort, azaz világos válaszokat ad a kérelmező olyan jellegű kérdéseire, hogy milyen típusú vizsgálatok szükségesek a készítmény minőségi jellemzőinek, előnyeinek és kockázatainak bizonyításához – ezek a kérdések a jellemzően nagyon kis számú betegpopulációk esetén ugyancsak nehezek lehetnek. Ilyen konzultáció a nem ritka betegségek gyógyszeri esetén is kérhető, de ebben az esetben egyrészt sokkal kevésbé költséges, másrészt a szponzor státuszától függően egyre olcsóbb lesz (ha valaki már nem az első ilyen gyógyszert engedélyezteti), ráadásul nincs felső határa annak, hogy a szponzor hányszor fordulhat az Ügynökséghez ilyen segítségért. Mivel általában készítménnyel kapcsolatosan vizsgálandó populáció nagyon kicsi, további előny, hogy az utóbbi években kötött együttműködési megállapodásnak köszönhetően a tudományos konzultáció összehangolható az amerikai és a japán gyógyszer-engedélyeztetési hatóságok szakértőivel is (ez az úgynevezett „parallel scientific advice”), valamint a ritka betegségekben szenvedők központi európai betegszervezete (EURORDIS, European Organisation for Rare Diseases) is értékes információkkal szolgál. Az elvégzett vizsgálatokról illetve a gyógyszerfejlesztésben elért mérföldkövekről az EMA éves jelentést kér.

2. „Market exclusivity”: a minősítés elnyerésének bírálata során a hatóság már döntést hoz arról, hogy a készítmény 10 éves piaci kizárólagosságot is kapjon az EMA fennhatósága alá tartozó országokban. Ez a kizárólagosság 2 évvel meghosszabbítható, és a Bizottság által kiadott forgalomba hozatali engedély dátumával veszi kezdetét.

Egy híres „orphan medicine” jogeset

A ritka betegségek gyógyszereinek minősítésére, illetve a minősítés fontosságára egy szép példa a Shire Pharmaceuticals Ireland 2018-ban lezárult pere. A vállalat egy ritka genetikai rendellenesség, a Hunter-kór kezelésére fejlesztett egy készítményt, amelyre 2001-ben elnyerte az „orphan medicine” minősítést, és az idurszulfáz hatóanyagú szer, az Elaprase 2007-ben meg is kapta a forgalomba hozatali engedélyt az Európai Bizottságtól. Nyolc évvel később, 2015-ben a Shire azonban egy azonos hatóanyagú szerre (Idursulfase-IT ) is benyújtotta a minősítési kérelmet ugyanabban az indikációban – a különbség annyi volt, hogy míg az Elaprase-t hetente egy alkalommal 3 órán keresztül kellett intravénásan adagolni, az új készítményt már intratekálisan, havonta egyszer lehetett alkalmazni. A COMP elutasította a vállalat „orphan medicine” minősítés iránti kérelmét, azaz vizsgálni sem volt hajlandó, mondván, hogy ez már egy engedélyezett szer, a hatóanyag pedig azonos, tehát nincs mit mérlegelni, pláne nem azt, hogy az „új” készítmény ismételt minősítésével újabb 10 éves piaci kizárólagosságot szerezzen. A Shire viszont azzal érvelt, hogy az „új” szer a Rendeletben is szereplő „jelentős előnyt” fogja nyújtani a betegeknek a könnyebb adagolás miatt.

A Shire perre ment, és győzött. Érdekes az Európai Bíróság indoklása, melynek legfontosabb pontjait az alábbiakban közöljük:

• Az orphan medicine minősítés értékelési szakasza pusztán procedurális jellegű, az Idursulfase-IT kérelmét pedig az összes szükséges dokumentummal együtt, a forgalomba hozatali engedély kiadását megelőzően nyújtotta be a Shire, azaz az EMA-nak le kellett volna folytatni a minősítést, és ebben a szakaszban még nem lett volna lehetősége az Elaprase és az Idusulfase-IT közötti különbségek mérlegelésére.
• A hatóanyag fogalma nem azonos a gyógyszer fogalmával, mivel az azonos hatóanyag nem jelenti azt, hogy azonos gyógyszerről van szó. Ebben a konkrét esetben a két gyógyszer összetételében, alkalmazási módjában és terápiás hatásában is eltér egymástól.
• Egy szponzor azonos indikációban ugyanazon hatóanyagot tartalmazó készítményre is beadhat minősítési kérelmet, feltéve, hogy kimutatható a rendelkezésre álló készítménnyel szembeni jelentős előny. A Bíróság szerint a „jelentős előny” több különböző módon is bizonyítható, például a betegek számára kényelmesebb alkalmazási mód is ilyen.

A fenti indokok alapján a Bizottság úgy rendelkezett, hogy az azonos indikációban ugyanazon hatóanyagot tartalmazó készítményekre is kérhető a 10 éves piaci kizárólagosság. Az EMA tiltakozása szerint ez visszaélésekhez, a Rendeletben szereplő előírásokkal való visszaélésekhez vezethet, ám a Bíróság más véleményen volt, mivel szerintük a „jelentős előny” miatt az ilyen jellegű új készítmények a Rendelet előírásainak szellemével összhangban valóban a betegek hasznára válnak, így az újabb 10 éves piaci kizárólagosság is megítélhető – és ez még akkor is igaz, ha az újabb készítményt ugyanaz a cég fejlesztette ki.