Gyógyszerjelölt pszichiátriai eredetű agitációra
A fázis III SERENITY I és II klinikai vizsgálatok eredményei alapján az FDA gyógyszerjelölti státuszba vette a szkizofrénia és bipoláris zavar következtében kialakuló agitáció kezelésére szolgáló dexmedetomidin hatóanyagú BXCL501 kódnevű készítményt.
- A genom szerepe a bipoláris betegség kialakulásában
- A fiatalkori depresszió és későbbi betegségek
- Kettős hatóanyagú készítmény szkizofréniára és bipoláris zavarra
- Antipszichotikumok immunszuppresszív hatása
- Új szer major depresszióra
- Mentális zavarok – bevezető
- Bőrre helyezhető tapasz szkizofrénia kezelésére
- Európában is forgalomba kerülhet a cariprazine
A BioXcel Therapeutics Inc. (New Haven, Connecticut, USA) május 19-én bejelentette, hogy az FDA a fázis III SERENITY I és SERENTIY II klinikai vizsgálatok eredményei alapján gyógyszerjelölti státuszba (NDA, New Drug Application) vette a szkizofrénia és bipoláris zavar következtében kialakuló agitáció rohamterápiájára szolgáló dexmedetomidin hatóanyagú BXCL501 kódnevű vizsgálati készítményét. A gyógyszer kiszerelése orálisan alkalmazható, szájban oldódó vékony szublingvális film. Az FDA a várható engedélyezés időpontjaként (PDUFA dátum) 2022. január 5-ét jelölte meg. Az FDA áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést adott a készítménynek demenciával asszociált agitáció, és ’fast track’ minősítést a szkizofrénia, bipoláris zavar és demencia eredetű agitáció indikációkra. Becslések szerint az Egyesült Államokban a pszichiátriai kórképekben szenvedő betegek körében a nehezen kezelhető agitáció évente 13 millió embernél fordul elő legalább egyszer, és 22 millió ember van kitéve a magatartási zavar kockázatának. Egészség-gazdaságossági felmérések szerint az állapottal kapcsolatos beavatkozások és az esetleges szövődmények kezelésének költsége évi 40 milliárd dollár körül lehet. Nagy szükség van olyan készítményekre, amelyekkel az agitált, agresszív viselkedést mutató személyek az orvos-beteg kapcsolatot súlyosan veszélyeztető fizikai erőszak, kényszerítés alkalmazása nélkül, gyorsan kezelhetők, az állapot eszkalációja megelőzhető.
A hatóanyagról (dexmedetomidin) részletesebben
A dexmedetomidin változatos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező szelektív alfa-2-receptoragonista. A szimpatikus idegvégződéseken a noradrenalin-felszabadulás csökkentése révén szimpatolitikus hatása van. A szedatív hatás a döntően noradrenerg agytörzsi magban, a locus coeruleusban a kisülések csökkentésének köszönhető. A dexmedetomidinnek fájdalomcsillapító és anesztetikus/anesztetikum-megtakarító hatásai is vannak. A kardiovaszkuláris hatások az adagtól függenek; alacsonyabb infúziós sebesség mellett a centrális hatások dominálnak, ami a szívfrekvencia és a vérnyomás csökkenéséhez vezet. Nagyobb adagok esetén a perifériás érszűkítő hatások dominálnak, ami a szisztémás érellenállás és vérnyomás emelkedéséhez vezet, miközben a bradikardizáló hatás továbbra is kifejezett. A dexmedetomidin viszonylag mentes a légzésdepressziós hatásoktól, ha monoterápiában, egészséges embereknek adják.
Az Egyesült Államokban már 1999 óta használt hatóanyagot altató- és fájdalomcsillapító szerként alkalmazzák mind az emberi, mind az állatgyógyászatban, általában más szerekkel keverve, gyakran az általános altatás előkészítő szereként. Igen erős hatása miatt agresszív vadállatok altatására is alkalmas, amikor más szerek nem elég hatékonyak. A dexmedetomidin hatása a midazolaméhoz hasonló, de műtét közben jobban csökkenti a pulzust, kevésbé okoz pulzus- és vérnyomásnövekedést. Erősebb hatása miatt kisebb mennyiség szükséges belőle, és lerövidíti az altatási időt és az azt követő kábult állapotot is. A sürgősségi ellátásban olcsóbb a midazolamnál, mert rövidebb idejű gépi lélegeztetést tesz szükségessé. Nem ajánlott cukor- és szívbetegeknek, bár a dexmedetomidint kokaintúladagolás következtében fellépő szívproblémákra is hatékonynak találták.
A SERENITY I és II klinikai vizsgálatokról
A 381 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III SERENITY I klinikai vizsgálatban (NCT04268303) a szkizofréniával asszociált agitáció kezelésében vizsgálták a dexmedetomidint. Az elsődleges végpont a szublingvális film felhelyezésétől számított 2 órán belül bekövetkezett változás volt az úgynevezett PEC pontszámban, másodlagos végpontként pedig a placebóhoz képest érzékelhető hatás megjelenésének időpontja szolgált. A PEC (Positive and Negative Syndrome Scale, Excitatory Component, másként PANSS-EC) az agitált és agresszív viselkedés jellemzésére használt skála, melyben az agitált magatartás 5 komponensét (izgatottság, feszültség, ellenségesség, együttműködés hiánya, impulzus-kontroll) pontozzák 1-7 közötti értékekkel a következőképpen: (1) nincs jelen, (7) extrém súlyos. A skála összpontszáma 5 és 35 között lehet, 20 vagy magasabb pontszám esetén súlyos agitációról beszélünk. A SERENITY I vizsgálat során a 120 és 180 µg hatóanyag-tartalmú szublingvális film adagolását értékelték dóziskereső jelleggel. A 120 µg-os adagnál a kiinduló értékhez képest mért PEC összpontszám-változás átlagosan 8,5, a 180 µg-os dózis esetében pedig 10,3 pont volt a placebónál mért átlagosan 4,5 pontnyi csökkenéssel szemben. A kezelés a betegek 87%-ánál eredményezett klinikai választ.
A SERENITY II vizsgálatban (NCT04276883) 378 beteg részvételével a bipoláris zavar indikációban történő alkalmazás hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a SERENITY I vizsgálatban már bemutatott elsődleges és másodlagos végpontok alkalmazásával. Az eredmények igen hasonlók voltak: a 120 µg-os adagnál átlagosan 9,1, a 180 µg-os dózis esetében pedig 10,4 pontos csökkenést mértek a kiindulási PEC pontszámhoz képest (placebo: 5,0), a klinikai válasz aránya 85% volt. A készítmény nyugtató hatása a SERENITY I és II vizsgálatokban egyaránt legalább 4 órán keresztül érzékelhető volt.
A SERENITY I és II vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások az alábbiak voltak: aluszékonyság (22% a 180 µg-os karon, 21% a 120 µg-os karon, 6% a placebo karon, de az esetek 75%-ában enyhe formában jelentkezett), szájszárazság (4,4%, 7,5% ill. 1,2 %) valamint szédülés (6,0%, 3,9% ill. 0,8%). Az észlelt mellékhatások súlyossága az enyhe-közepes tartományba esett, további beavatkozást vagy megfigyelést szükségessé tevő súlyos mellékhatást nem figyeltek meg. A vizsgálatot mindössze 2 betegnél kellett megszakítani, mindkettő 120 µg-os dózist kapott.
A BioXcel február 25-én bejelentette, hogy PLACIDITY néven fázis II klinikai vizsgálatot indít, amelyben a dexmedetomidin hatásosságát hiperaktív delíriummal asszociált agitációban értékelik. Ez az indikáció a vállalat közleménye szerint körülbelül évente 4 millió embert érint csak az Egyesült Államokban. Számos kiváltó oka lehet, és az intenzív osztályokon az ilyen betegek képtelenek lenyugtatni magukat, nem tudnak aludni vagy pihenni, és gyakran kitépik katétereiket, intravénás csöveiket. A vizsgálat első eredményei 2022 februárjában várhatók. A PLACIDITY egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos dóziskereső vizsgálat lesz, melybe intenzív osztályon kezelt betegeket vonnak majd be, minden újabb dózishoz körülbelül 20 beteget (kezdő dózisként 120, 180, 240 és 300 µg adagokat próbálnak majd ki az optimális adagot keresve). Az idősebb, 65 év felett betegek ennek a dózisnak eleinte a felét fogják kapni. Az elsődleges végpont a Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) skálán elért legalább 2 pontos csökkenés lesz, másodlagos végpontként pedig a 2 pontos csökkenés első elérésének időpontja szerepel majd.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Dexmedetomidine in the Treatment of Agitation Associated With Schizophrenia (SERENITY I)
Dexmedetomidine in the Treatment of Agitation Associated With Bipolar Disorder (SERENITY II)
Summary of Product Characteristics (EMA) - Dexmedetomidine Accord
Dexmedetomidine to Control Agitation and Delirium from Toxic Ingestions in Adolescents
Calming patient agitation with dexmedetomidine
Treating Agitation With Dexmedetomidine in the ICU
Sub-Lingual Dexmedetomidine in Agitation Associated With Dementia (TRANQUILITY)
Sub-Lingual Dexmedetomidine in Agitation Associated With Schizophrenia
