Hatásos vizsgálati készítmény herediter angioödéma kezelésére
Az APeX-2 fázis III klinikai vizsgálatának eredményei szerint a berotralsztat hatóanyagú készítmény hatásosnak bizonyult herediter angioödéma kezelésében.
A BioCryst február 18-án kiadott közleménye szerint az APeX-2 fázis III klinikai vizsgálatban a berotralsztat sikeresen teljesítette az elsődleges végpontot herediter angioödéma (HAE, hereditary angioedema) kezelésében. A naponta egyszer alkalmazandó kapszula a betegség során kialakuló rohamok profilaktikus kezelésére alkalmas. Az FDA gyógyszerjelölti státuszba (NDA, New Drug Application) vette fel a készítményt, és a forgalomba hozatali engedély kiadásának várható időpontját (PDUFA dátum) 2020. december 2-ára tűzte ki. Az orálisan szedhető kapszula formula mellett a BioCryst egy szintén orálisan alkalmazható folyadék formájú (szuszpenzió) készítményt is gyárt majd az akut esetek kezelésére, mivel a betegségben a lágy szövetek duzzanata nehézzé teheti a kapszula bevételét. Az Egyesült Államokban a készítmény „fast track” minősítést kapott, azaz az FDA már a szer fejlesztése és a klinikai vizsgálatok során segítséget nyújtott a kérelmező vállalatnak. Európában az EMA 2018-ban ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést adott a készítménynek. Japánban a felülvizsgálati hatóság a berotralsztatot felvette a Sakigake programba, ami igen hasonló az amerikai „fast track” és az európai PRIME programokhoz. A BioCryst még 2020 első negyedévében be fogja nyújtani engedélyezési kérelmét az EMA-hoz is.
A hatóanyagról (berotralsztat)
A berotralsztat (berotralstat, BCX7353) egy orálisan alkalmazható plazma kallikrein antagonista. A komplement-, véralvadási-, fibrinolitikus-, kinin plazma kaszkád rendszerek szabályozásában részt vevő C1-INH inhibitor molekula (szerinproteáz) herediter angioödéma esetében nem termelődik a szervezetben, vagy működésképtelen formában képződik. C1-INH hiányában az általa szabályozott rendszerek aktiválódnak, és a nagy molekulasúlyú kininogénből kallikrein hatására bradikinin (bradykinin) szabadul fel. Ez a vazoaktív mediátor felelős a plazma extravazációjáért és a jellegzetes klinikai tünetek kialakulásáért. A berotralsztat a bradikinin prekurzorának, a plazma kallikreinnek a képződését gátolja, így megakadályozza a fent említett rendszerek túlműködését, a bőr mélyebb rétegeiben kialakuló duzzanatok képződését. A hatóanyag folyamatos bevitele ezért preventív, profilaktikus hatású.
A klinikai vizsgálatról
A berotralsztat (BCX7353) biztonságosságát és hatásosságát, valamint farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzőit először a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, dóziskereső, párhuzamos csoportos APeX-1 fázis II klinikai vizsgálatban (NCT02870972) értékelték. A vizsgálat célja a hatóanyag profilaktikus potenciáljának elemzése volt, ezért az elsődleges végpont a HAE betegeknél jelentkező rohamok gyakoriságának csökkenése volt egy 28 napos időszakon belül. Olyan betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a HAE I. vagy II. típusában szenvedtek (lásd lejjebb), és kórtörténetükben havonta legalább 2 igazolt HAE roham szerepelt. A betegeket négy különböző BCX7353 dózisra (62,5 mg, 125 mg, 250 mg ill. 350 mg naponta egyszer) vagy placebóra randomizálták összesen 4 hétig. A 2017 augusztusában befejezett vizsgálat eredményeit először az Annals of Allergy, Asthma & Immunology folyóiratban publikálták (a cikk első szerzője a jelenleg is az Országos Angioödéma Központban dolgozó Dr. Farkas Henriette, az MTA doktora). A készítmény hatása dózisfüggő volt, és a 125 mg feletti és a 250 mg alatti napi adag elfogadható tolerálhatóság mellett jelentősen csökkentette a rohamok gyakoriságát már a 28 napos vizsgálati időszakon belül. Leggyakrabban gasztrointesztinális jellegű mellékhatások jelentkeztek, ám ezek egyike sem volt grade 1-nél súlyosabb.
Ezt követően, 2018. áprilisában indult az APeX-2 fázis III multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, melyben a naponta egyszer szedett 110 ill. 150 mg hatóanyag-tartalmú berotralsztat kapszulák biztonságosságát és hatásosságát értékelték placebóval összehasonlítva egy 24 hetes vizsgálati időszakban. A kezelés biztonságosságát még ennél is hosszabb időtávon, egy 240 hetes periódusban követik majd nyomon (ez a követés jelenleg is tart). Az elsődleges végpont itt is a vizsgáló által megerősített HAE rohamok gyakoriságának csökkenése a kiinduláshoz képest. A vizsgálatba 121 beteget vontak be, és berotralsztat mindkét dózisban teljesítette az elsődleges végpontot. A két alkalmazott dózis közül a 150 mg-os hatóanyag-tartalmú kapszula bizonyult hatásosabbnak: 44%-kal csökkentette a rohamok előfordulási gyakoriságát a vizsgált 24 hetes időszakban a placebóhoz képest, ráadásul súlyos mellékhatást még a hosszabb távú alkalmazás során sem jelentettek.
A BioCryst Pharmaceuticals egy fázis II/III kiterjesztett vizsgálatot is indított APeX-S néven (NCT03472040), ebben szintén a 110 ill. 150 mg-os napi dózist kapják majd a betegek, ám itt a vizsgálati időszak 48 hét, és a vizsgálók a betegek életminőségét, valamint a válasz tartósságát is figyelemmel követik majd. A vizsgálatba 160 beteget vonnak be folyamatosan Ausztria, Dánia, az Egyesült Királyság, Németország és Észak-Macedónia területéről, és prioritást élveznek azok a betegek, akik valamelyik korábbi vizsgálatban már részt vettek. Az APeX-S köztes eredményei egyelőre nagyon biztatóak, mivel a HAE rohamok gyakoriságának csökkenését mutatják, illetve még nem tapasztaltak új, eddig ismeretlen mellékhatást. Japánban folyamatban van egy másik fázis III vizsgálat is, az APeX-J, amelyben a 24 beléptetett beteg az előző vizsgálatban is alkalmazott 110 ill. 150 mg-os napi dózist (vagy placebót) kapja egy 24 hónapos időszakon keresztül. Ennek eredményei 2020 júniusában várhatók. (Japánban a berotralsztat forgalmazási jogát a BioCryst a Torii Pharmaceuticals cégnek adta el.)
A folyékony formulájú, gyorsan ható berotralsztat hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a BioCryst 2017-2019 között a fázis II ZENITH-1 vizsgálatot (NCT03240133) végezte el 95 beteg bevonásával. A rohamterápiában alkalmazható orális szuszpenzió 250, 500 ill. 750 mg hatóanyag-tartalmú változatait hasonlították össze placebóval, végül a 750 mg-os dóziserősség bizonyult jobbnak a placebónál. A kívánt hatás már 1 órával a szer bevételét követően jelentkezett, de a BioCryst még egy fázis III vizsgálatot tervez indítani a szuszpenziós forma további értékelése érdekében.
A herediter angioödémáról
A herediter angioödémáról (HAE, hereditary angioedema) összefoglaló jelleggel alábbi cikkünkben írtunk: Új szer herediter angioödéma kezelésére, most a betegség típusaira és a hazai vonatkozásokra térnénk csak ki.
Az önálló tünetként jelentkező angioödémák többféleképpen is csoportosíthatók, azonban egyezményes osztályozás csak 2014 óta létezik, mivel az Európai Allergia és Klinikai Immunológia Szervezet (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) ekkor kérte fel a témában dolgozó legjobb szakembereket egy egyezményes klasszifikáció létrehozására. Ennek alapján elsőként két csoportot különböztettek meg: a szerzett és az örökletes (herediter) angioödémákat. Az örökletes típuson belül két csoport különíthető el: a sokkal gyakoribb I. típus (az örökletes betegségcsoporton belüli aránya 80-85%), melynek hátterében a C1-INH csökkent szérum koncentrációja áll. A II. típusban (10-15%) a C1-INH szérum koncentrációja eléri ugyan a normál szintet, vagy meg is haladja azt, ám a fehérje funkcionális aktivitása csökkent, ezért nem képes ellátni feladatát.
Magyarországon a prevalencia a hazai centrum adatai alapján 1,71, ami országos szinten 100-200 közötti kezelt beteget jelent. Ez nagyobb szám, mint a környező országokban, melynek oka valószínűleg nem a betegség gyakoribb előfordulása, hanem a kiterjesztett szűrőprogram, a széleskörű ismeretterjesztés, és a betegek egyre javuló életminőségéből adódó magasabb gyermekvállalási kedv. A C1-INH-HAE I-es és II-es típusának hátterében álló C1-INH hiány genetikai mutációit már részben azonosították, több mint 400 mutációt írtak le. A C1-INH-ot érintő genetikai mutációkat összegyűjtő adatbázist egy magyar kutatócsoport hozta létre, ez az adatbázis mindenki számára elérhető a http://hae.enzim.hu/ honlapon. A C1-INH-t kódoló génszakasz a 11-es kromoszómán helyezkedik el. A sokféle mutáció (inszerció, deléció és számos pontmutáció) előfordulását az magyarázza, hogy a kódoló génszakasz számos CpG dinukleotidot tartalmaz, mely instabillá teszi azt. A betegség genotípusa tehát heterogén, de az egy családon belül előforduló mutációk esetében sem azonos a fenotípus. A magyar centrumban gondozott családok közül vannak olyanok, melynek tagjai közül egyeseknek havi, akár heti rendszerességgel jelentkezik rohamuk, míg a család többi tagjának csak ritkán, esetleg sosem volt még ödémás epizódjuk, azaz tünetmentesek.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Accepts BioCryst’s NDA for Oral, Once Daily Berotralstat (BCX7353) to Prevent HAE Attacks
Study of BCX7353 as a Treatment for Attacks of Hereditary Angioedema
A Long Term Safety Study of BCX7353 in Hereditary Angioedema (APeX-S)
A HANO-s beteg életét mentheti meg a korai diagnózis
BCX7353 Reduced Hereditary Angioedema Attacks Over 24 Weeks
Oral plasma kallikrein inhibitor BCX7353 for treatment of hereditary angioedema
Oral Plasma Kallikrein Inhibitor for Prophylaxis in Hereditary Angioedema.
