Húgyhólyagrákos betegek túlélésének javulása

A Tecentriq (atezolizumab) 2016-ban az első olyan immunterápiás készítmény lett, amelyet húgyhólyagrák kezelésére engedélyeztek, és pozícióját tovább erősíthetik a fázis III Imvigor-130 vizsgálat előzetes eredményei, melyek az önmagában alkalmazott kemoterápiás kezeléssel szemben jelentős növekedésről számoltak be az elsődleges társvégpont, a betegek progressziómentes túlélése (PFS, progression-free survival) tekintetében. Egyelőre nem nyilvánosak az arany standardnak tekintett teljes túlélés (OS, overall survival) adatok, mivel a vizsgálat még folyamatban van, és a Roche nem is kívánja ezekről túl korán fellebbenteni a fátylat, ám az FDA-val és az EMA-val, valamint a világ több más gyógyszerfelügyeleti szervével a lehető legkorábbi időpontban közölni fogják a részletes adatokat, a teljes eredménysor várható időpontja 2020. november 17. A vizsgálat jelentősége abban áll, hogy ez az első kedvező eredményeket mutató PD-1/PD-L1 osztályba tartozó készítménnyel végzett fázis III vizsgálat húgyhólyagrák első vonalbeli kezelésében, és ez a Tecentriq piaci eredményességének óriási lökést adhat, tekintve, hogy jelenleg húgyhólyagrák indikációban a Tecentriq az első és egyetlen engedélyezett immunterápiás készítmény. A Roche számos további vizsgálatban teszteli a Tecentriq-et tüdőrák, bőrrák, emlőrák, gasztrointesztinális daganatos betegségek, nőgyógyászati eredetű karcinómák valamint fej- és nyakrák indikációkban is, de ezeken a területeken elég komoly versenytársakkal kell megküzdenie, elég csak például a tüdőrák esetében a Merck Keytrudáját vagy a Bristol-Myers Squibb Opdivóját említeni. (Míg a Tecentriq forgalma az idei második negyedévben 450 millió dollár volt, a Keytruda (pembrolizumab) 2,6 milliárd, az Opdivo (nivolumab) 1,82 milliárd dolláros árbevételt termelt minden engedélyezett indikációt figyelembe véve.) A Tecentriq tehát időlegesen akár egyeduralkodóvá is válhat az urothelialis húgyhólyagrák immunterápiás kezeléseinek piacán, bár 2017-ben az IMvigor211 fázis III vizsgálatban nem sikerült teljesíteni az elsődleges végpontot (teljes túlélés, OS) olyan betegeknél, akiknél a korábbi platina-bázisú kezelés során vagy azt követően a betegség progresszióját figyelték meg. Ezért is folytat a Roche csak húgyhólyagrák indikációban további 4 fázis III vizsgálatot.

A hatóanyagról (atezolizumab)

Az atezolizumab programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1) elleni, Fc-régióban mérnökileg tervezett, humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet kínai hörcsög ováriumsejtekben rekombináns DNS technológiával állítottak elő (ATC kód: L01XC [ellenőrzőpont-gátló, checkpoint inhibitor]). A programozott sejthalál-ligand 1 (programmed death-ligand 1) (PD-L1) a daganatsejteken és/vagy a daganatot infiltráló immunsejteken expresszálódhat, és a daganat mikrokörnyezetében hozzájárulhat a daganatellenes immunválasz gátlásához. A T-sejtek és az antigént prezentáló sejtek felszínén lévő PD-1 és B7.1 receptorokhoz kötődve a PD-L1 gátolja a citotoxikus T-sejtek aktivitását, a T-sejtek proliferációját és a citokintermelődést. Az atezolizumab közvetlenül kötődik a PD-L1-hez, biztosítva a kettős gátlást a PD-1 és a B7.1 receptorokon, ezzel megszünteti az immunválasz PD-L1/PD-1 által mediált gátlását, így a daganatellenes immunválasz reaktiválását váltja ki antitestfüggő celluláris citotoxicitás nélkül. Az atezolizumab a PD-L2/PD-1 kölcsönhatásra nem hat, ezáltal a PD-L2/PD-1 mediálta gátló jelek továbbra is fennmaradnak.

 Az Imvigor-130 vizsgálatról

A Roche 2016-ban indította Imvigor130 (NCT02807636, WO30070) fázis III, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatát, amelyben az atezolizumabot monoterápiában és platina-bázisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták összesen 1200 olyan betegnél, akik kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis karcinómában szenvedtek. A vizsgálat három karja közül az elsőn a betegek atezolizumab+gemcitabin+karboplatin/ciszplatin kezelést, a másodikon a gemcitabin+karboplatin/ciszplatin mellé placebo komparátor készítményt, a harmadikon pedig atezolizumab monoterápiát kaptak. Korábban a független, adatokat értékelő bizottság (independent Data Monitoring Committee, iDMC) javaslata alapján, a túlélési adatok korai felülvizsgálatát követően, az atezolizumab monoterápia karon az alacsony tumor PD-L1 expressziós státuszú (az immunsejtek PD-L1 expressziója alacsonyabb mint 5%, immunhisztokémiával vizsgálva) betegek bevonását leállították, miután ebben az alcsoportban a teljes túlélés csökkenését figyelték meg. A független, adatokat értékelő bizottság (iDMC) nem ajánlotta a kezelés semmilyen változtatását azoknál a betegeknél, akiket már randomizáltak, és a monoterápia karon kezelést kapnak. További változtatást nem javasoltak. A mostani köztes eredmények szerint a platina-bázisú terápiával kombinált alkalmazás során (1. kar) az atezolizumab jelentősen csökkentette a betegség progressziójának kockázatát és a halálozás esélyét előzetesen kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy áttétes urothelialis karcinóma esetén. A gyógyszer biztonságossági profilja megegyezett a már ismert tulajdonságokkal, és az együttesen alkalmazott többi készítménnyel sem mutatott kölcsönhatásként új típusú mellékhatásokat, nemkívánatos eseményeket.

 A húgyhólyagrákról

A világon a hólyagrák incidenciája több mint 300 ezer új beteg/év és ebben a betegcsoportban több mint 100 ezren halnak meg évente. Az Egyesült Államokban évi több mint 70 ezer hólyagrákot diagnosztizáltak, valamint közel 15 ezren vesztik életüket. A hólyagban előforduló urothelsejtes tumor a negyedik leggyakrabban előforduló daganat Európában, évente közel 120 ezer új megbetegedéssel. Hazánkban évente mintegy 2000 új húgyhólyagrákos esetet diagnosztizálnak. A Magyar Rákregiszter adatai alapján évente körülbelül 8-900 halál történik húgyhólyagrák miatt. 2001 és 2006 között a húgyhólyagrákok incidenciája mind férfiak (30,1→36,3/100 ezer fő), mind a nők (13,2→16,1/100 ezer fő) között növekvő tendenciát mutatott.

A húgyhólyagrák jellemzően az idősebb korosztály betegsége, férfiak között háromszor gyakrabban fordul elő. Előfordulhat a fiatalabb korosztály körében is, de ekkor általában ritkább (nem átmeneti sejtes) szövettani típusú primer, illetve szekunder tumorokkal találkozhatunk. A húgyhólyagrákok kezelése az egyik legköltségesebb a daganatos betegségek között, mivel jellemző a gyakori kiújulás, s ezáltal az altatásban végzett műtétek és a kórházban töltött napok száma is magas. A legfontosabb ismert hajlamosító tényező a dohányzás, mely ötszörösére emeli a hólyagrák kialakulásának valószínűségét. A hólyagrák okozta halál relatív kockázata dohányzó férfiak körében 3,3, korábban dohányzott férfiak körében 2,2, míg aktívan dohányzó nők körében 2,2, korábban dohányzott nők esetében 1,9%. A daganat kialakulása hosszabb (6-10 év) folyama; négy év dohányzás után a dohányzás felfüggesztése akár 40%-kal is csökkentheti a hólyagrák kialakulásának kockázatát, mely a dohányzásról való leszokás fontos szerepére utal a betegség megelőzésében. A hólyagrák kialakulásának esélye azoknál is növekszik, akik rendszeres fenacetin és ismételten adott ciklofoszfamid terápiában részesültek, valamint akik rendszeresen többgyűrűs aromás vegyületekkel érintkeznek (pl.: vegyi-, festék-, gumi- és fémiparban, fodrászatokban dolgozók esetén). Feltételezik, azonban még nem bizonyították, a túlzott kávé, a tömény alkohol, illetve a mesterséges édesítőszerek fogyasztásának esetleges kockázatnövelő szerepét. A húgyhólyagdaganat gyanúját az esetek 85%-ban felvető tünet a néma (egyéb panasz által nem kísért) vérvizelés. Minden vérvizelés urológiai rosszindulatú daganat tüneteként kezelendő, míg a részletes vizsgálatok során a malignitás nem zárható ki, mivel a panaszok sok esetben spontán szűnnek, megtévesztve mind az orvost, mind a beteget. További, a diagnózist késleltető tényező lehet, hogy számos más ok is állhat a vérvizelés hátterében (pl.: húgyúti gyulladás, kőbetegség, alvadásgátlók túladagolása, vesebetegség). A húgyhólyagrákok egy részét sajnos csak előrehaladott stádiumban fedezik fel. Ilyenkor általános daganatos jelek, mint pl. fogyás, anémia, csontfájdalom, deréktáji fájdalom miatt kezdődnek a vizsgálatok. A felületes és az invazív tumorok rendkívül eltérő 5 éves túléléssel rendelkeznek (95% ill. 50%), mely egyben eltérő biológiai viselkedésüket is tükrözi. Az újonnan diagnosztizált urothelsejtes hólyagkarcinomák az esetek 70-80%-ában felszínesek és teljes egészében reszekálhatóak, azonban közel felük a kezelés ellenére mégis recidivál döntően a kezelést követő 3 éven belül, míg 10 -20%-uk progrediál a tumor stádiumát vagy differenciáltságát illetően.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A bladder cancer hit for Tecentriq, but full results crucial

Roche's Tecentriq meets primary endpoint in Phase 3 bladder cancer trial

Húgyhólyagdaganatok új diagnosztikus és prognosztikus markerei

Roche's Tecentriq goes back to its roots with chemo combo win in bladder cancer

Tecentriq SmPC (EMA)

Study of Atezolizumab as Monotherapy and in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Participants With Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (IMvigor130)

Roche's Tecentriq Shows Promise for Progression-Free Survival in Bladder Cancer