Ígéretes új vizsgálati szer SLE-ben
A fázis III TULIP 2 vizsgálat eredményei szerint az anifrolumab teljesítette az elsődleges végpontként meghatározott betegségaktivitás-csökkenést szisztémás lupus erythematosusban (SLE).
Az AstraZeneca augusztus 29-én jelentette be, hogy a fázis III TULIP 2 vizsgálat eredményei szerint az anifrolumab hatóanyagú vizsgálati készítmény sikeresen teljesítette az elsődleges végpontot, és (a standard kezelés mellett) statisztikailag szignifikáns, klinikailag jelentős csökkenést okozott a betegségaktivitásban a placebóhoz képest. A betegségaktivitás csökkenését a kezelés 52. hetén a BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) skálán mérték, amelynek az a különlegessége, hogy a betegségaktivitásnak a kiinduláshoz képest az összes szerv esetében csökkennie kell, ráadásul fellángolás nélkül. A vizsgálati eredmények azért jelentősek, mert bár az utóbbi 60 évben összesen 74 célzott terápiát vizsgáltak SLE-ben összesen egy új készítmény (belimumab) került engedélyezésre a betegség kezelésére.
A vizsgálati hatóanyagról (anifrolumab)
Az anifrolumab humán monoklonális antitest, amely az I. típusú interferon receptorok 1 alegységéhez kötődve blokkolja az interferon-α, interferon-β és interferon-ω aktivitását. Az interferonok (rövidítve IFN) olyan fehérjék, amelyeket a különböző patogének (vírusok, baktériumok, paraziták vagy akár tumorsejtek) által megtámadott szervezet sejtjei bocsátanak ki. Az interferonok a citokinek közé tartoznak, feladatuk, hogy aktiválják az immunrendszert és a környező sejtek védekező mechanizmusait. Ezt a célt különféle módszerekkel érik el: aktiválják a természetes ölősejteket és a makrofágokat vagy a célsejtekben fokozzák az antigénprezentációt. A fertőzések bizonyos tünetei, mint a láz vagy izomfájdalom is az interferonok és más citokinek hatására jönnek létre. Több mint húsz molekula tartozik közéjük, és három csoportra osztják őket: I., II., és III. típusú interferonok. Az I. típusú interferonok az IFN-α/β receptorhoz (IFNAR) kötődnek. Emberben ide tartozik az IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ és IFN-ω. Ezeket a molekulákat vírusfertőzés esetén bocsátják ki a fibroblasztok és a monociták, termelődésüket az interleukin-10 nevű citokin gátolja. Az I. típusú interferonok olyan molekulákat aktiválnak, amelyek akadályozzák a vírus RNS-nek vagy DNS-ének másolását. Az IFN-α-át hepatitisz B és C vírus ellen, az IFN-β-át sclerosis multiplex esetében alkalmazzák. Általánosságban elmondható, hogy az I. és II. típusú interferonok az immunrendszer működését aktiválják és szabályozzák. Az I. és III. interferonok termelését az indítja be, amikor a sejten belüli receptorok különböző víruskomponenseket (főleg nukleinsavakat) észlelnek; ez szinte bármilyen sejttípusban megtörténhet. A II. típusú interferont az interleukin-12 aktiválja és csak bizonyos fehérvérsejtekben keletkezik. Az SLE-ben szenvedő felnőtt betegek 60-80%-ánál az interferon I. fehérjéket termelő gének fokozott expressziója mutatható ki, ami bizonyítottan korrelál a betegség aktivitásával. A vizsgálati hatóanyag az AstraZeneca MedImmune leányvállalatának fejlesztése, ez a cég döntött úgy 2015-ben, hogy a szifalimumab helyett az anifrolumab kerül majd a fázis III vizsgálatok során értékelésre.
A TULIP 2 klinikai vizsgálatról
A TULIP (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway) vizsgálati programot a fázis III TULIP 1 (NCT02547922, itt a 2018 augusztusában nyilvánosságra hozott eredmények szerint nem sikerült elérni az elsődleges végpontot, mivel a klinikai válaszarány elmaradt az előre meghatározottól), valamint a fázis III TULIP 2 (NCT02446899) vizsgálat alkotta. Mindkét vizsgálatban a betegek a standard kezelés mellett részesültek anifrolumab vagy placebo kezelésben a vizsgálati hatóanyag hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata érdekében. A TULIP 2 vizsgálatban 373 beteget randomizáltak 1:1 arányban négy hetente adagolt fix dózisú (300 mg) anifrolumabra vagy placebóra. Az elsődleges végpontot a BICLA skálán mérhető betegségaktivitás-csökkenés előre megadott mértékével definiálták, amelyet a vizsgálati hatóanyag alkalmazásával sikerült is elérni az 52. héten.
A szisztémás lupus erythematosusról (SLE)
A szisztémás lupus erythematosus (SLE, systemic lupus erythematosus) egy krónikus autoimmun betegség, amely a test különböző szerveit támadhatja meg. Leggyakrabban a bőr, az ízületek, a vérképző rendszer, a vesék és a központi idegrendszer érintett. A szisztémás lupus erythematosus elnevezés a 20. század elején jelent meg. A lupus a latin farkas szóból ered, és az arcon megjelenő jellegzetes pillangószerű kiütésre utal, amely a farkasok pofáján található fehéres rajzolatra emlékeztet. Az erythematosus görögül azt jelenti "vörös", és a bőrkiütések vörös színérét jelzi. Az SLE-t világszerte ismerik, és a betegség gyakoribb az afroamerikai, hispán, ázsiai és amerikai őslakosok körében. Európában 2500 emberből kb. egyet diagnosztizálnak SLE-vel, (Magyarországon becslések szerint kb. 4-5 ezer beteg lehet) és az összes lupuszos beteg mintegy 15%-ánál 18 éves kor előtt állapítják meg a betegséget. Az SLE megjelenése ritka 5 éves kor előtt, és nem gyakori a serdülőkor előtt sem. A 18 éves életkor előtt kialakuló SLE-re az orvosok különböző elnevezéseket használnak: gyermekkori SLE, fiatalkori SLE és gyermekkorban kialakuló SLE. A fogamzóképes korban lévő (15 és 45 év közötti) nők érintettek leggyakrabban. Ebben a korosztályban az érintett nők és férfiak aránya 9:1. Az SLE a család több tagjánál is kialakulhat. A gyermekek örökölnek bizonyos - eddig ismeretlen - genetikai faktorokat a szüleiktől, amelyek hajlamossá tehetik őket az SLE kialakulására. Ilyenkor nagyobb betegség kialakulásának a valószínűsége. De a betegség még genetikai prediszpozíció esetén sem biztos, hogy kialakul, például ikreknél legfeljebb 50% az esély arra, hogy ha az egyik testvérnél jelentkezik az SLE, akkor a másiknál is. Az SLE-t nem lehet genetikai vizsgálattal vagy a születés előtt diagnosztizálni.
A betegség során fellépő autoimmun reakciók különböző szervek (ízületek, vese, bőr stb.) gyulladását okozzák. A tartós gyulladás szövetkárosodást okoz és a normális funkciók károsodhatnak, ezért az SLE kezelésének célja a gyulladás csökkentése. Számos öröklött kockázati tényező, véletlenszerű környezeti behatásokkal párosulva lehet felelős ezért a rendellenes immunreakcióért. Ismert, hogy az SLE-t különféle tényezők válthatják ki, így például a hormonális egyensúlyzavar serdülőkorban, a stressz és környezeti faktorok, úgymint a napfény, vírusfertőzések és gyógyszerek (pl. izoniazid, hidralazin, prokainamid, görcsoldó szerek).
Az SLE diagnózisa a panaszok (mint pl. fájdalom), a tünetek (mint pl. láz) valamint a vér-, és vizeletvizsgálati eredmények együttesén alapszik, miután más betegségek lehetőségét kizárták. Nem minden tünet és jel jelentkezik egyszerre, emiatt az SLE-t nehéz gyorsan megállapítani. Annak érdekében, hogy az SLE-t meg lehessen különböztetni más betegségektől, az Amerikai Reumatológiai Kollégium orvosai felállítottak egy 11 pontos diagnosztikus kritériumrendszert, amely SLE-s betegeknél gyakran előforduló tüneteket/rendellenességeket tartalmazza. A betegnél a 11 kritériumból legalább 4-nek fenn kell állnia a betegség kezdete óta eltelt időszakban az SLE hivatalos diagnózisának kimondásához. Ugyanakkor a gyakorlott orvosok akkor is fel tudják állítani a diagnózist, ha kevesebb, mint 4 kritérium van jelen. Az aktív SLE kezelésére alkalmazott terápiás lehetőségek között a következők szerepelnek: NSAID, kortikoszteroid (KS), klorokvin, hidroxiklorokvin (HCQ), azathioprin (AZA), ciklofoszfamid (CYC), leflunomid (LEF), mikofenolat-mofetil (MMF), ciklosporin-A (CsA), takrolimusz, rituximab (RTX), tocilizumab (TCZ), belimumab. A biológiai terápiás lehetőségek közül belimumabbal (Benlysta, GlaxoSmithKline) végeztek több klinikai vizsgálatot, végül 2011-ben engedélyezték alkalmazását aktív SLE-ben.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Anifrolumab Phase III Trial Meets Primary Endpoint in Systemic Lupus Erythematosus
Anifrolumab Phase III trial meets primary endpoint in systemic lupus erythematosus
