Kannabidiol hatóanyagú szer rohamok kezelésére

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) július 25-én pozitív véleményt fogalmazott meg a Lennaux-Gastaut szindrómával vagy Dravet-szindrómával asszociált rohamok kezelésére szolgáló Epidyolex (hatóanyag: kannabidiol, gyógyszerforma: 100 mg/l orális oldat) készítményre (kérelmező: GW Pharma [International] B.V.). A teljes indikáció szerint a gyógyszer használata klobazám (benzodiazepin) alkalmazása mellett olyan 2 éves és idősebb betegeknél javallott kiegészítő kezelésként, akiknél a rohamok Lennox-Gastaut szindróma vagy Dravet-szindróma következtében alakulnak ki. Az Egyesült Államokban az FDA már 2018. június 26-án engedélyezte a készítményt a GW Research Ltd. számára, mégpedig elsőbbségi eljárás (priority review) és gyorsított engedélyezés (fast-track) keretében, továbbá a gyógyszer ritka betegségek gyógyszere minősítést kapott (Európában is) a Dravet-szindróma és a Lennox-Gastaut szindróma indikációkra.

A hatóanyagról (kannabidiol)

Az Epidyolex hatóanyaga a kannabidiol (ATC kód: N03AX), egy antiepileptikum, melynek pontos hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Fontos megjegyezni, hogy a kannabidiol (CBD) nem pszichoaktív hatású, a marihuánában található tetrahidro-kannabidiollal (THC) ellentétben nem kannabinoidreceptor (CB1- és CB₂-R) - agonista, hanem inverz agonista. Emellett számos receptor és enzim aktivitására van hatással, amelyek egyaránt befolyásolják az endogén kannabinoidrendszer működését, de a vegyület az adenozin-, eikozanoid-, glicin-, opioid-, szerotoninmediált jelátvitelt és az intracelluláris Ca²⁺-szintet is képes befolyásolni. Az adenozin uptake kompetitív inhibitora, emellett a szerotonin-anyagcserét az 5-HT_1A agonizmusával, illetve a triptofánlebomlás gátlásával képes befolyásolni. Az intracelluláris Ca²⁺-anyagcserét befolyásolja a T típusú Ca²⁺-csatornák inhibíciójával. Az arachidonsav-metabolizmusra a foszfolipáz-A₂ modulálásával, továbbá az 5- és 15-lipoxigenázok gátlásával hat. Az analgéziás hatásért a vaszkuláris TRP-csatornákhoz történő kötődését teszik felelőssé. Egyes kutatók összefüggést találtak a vanilloid 1-es TRP (TRPV1) agonista és antipszichotikus hatása között, míg mukolipin 8-as TRP (TRPM8) antagonizmusát figyelemre méltónak találták a prosztatarák proliferációjának mérséklésében. Megfelelő penetrációja miatt intracelluláris receptorokhoz is hozzákötődik, mint például a PPAR, NF-κB útvonal enzimei vagy LOX enzimek.

Mellékhatások

Az Epidyolex alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, étvágytalanság, hasmenés, láz, kimerültség és hányás voltak. A 2018-ban az FDA-hoz benyújtott klinikai vizsgálati jelentésben (516 betegen végzett összesen három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei) ezen felül letargia, megemelkedett májenzimszint, kiütések, fertőzések és alvásproblémák is szerepeltek.

A Dravet-szindrómáról és a Lennaux-Gastaut szindrómáról

A Dravet-szindróma ritka betegség, előfordulását 1:20.000-1:30.000 között adják meg, de a mindennapi gyermekepileptológiai gyakorlatban az egyik legnagyobb problémát jelenti. A hároméves kor előtt induló epilepsziák 6-8%-a tartozik ebbe a csoportba. Charlotte Dravet 1978-ban írta le a később róla elnevezett, súlyos csecsemőkori mioklónusos epilepszia (severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI) néven is ismert szindrómát, melynek egyértelműen hatékony kezelése még nem ismert, ám a korai diagnózis mégis fontos, mivel elkerülhetővé válnak a felesleges vizsgálatok, nem kap a beteg hatástalan vagy rohamprovokáló gyógyszereket, valamint genetikai tanácsot lehet adni a családnak.

A Dravet-szindrómát az addig minden szempontból jól fejlődő csecsemő esetében az első életévben fellépő, eleinte többnyire lázas, majd láztalan, elhúzódó, generalizált vagy féloldali, általában változó oldali (az oldal az egyes rohamok között vagy egy roham lefolyása során is változhat), klónusos vagy tónusos-klónusos rohamok, valamint a „falsely generalized” rohamok jellemzik, amelyekhez később, többnyire a második életévben, mioklónusok, atípusos absence-ok, komplex parciális rohamok társulnak. A második életévben a fejlődés leáll, változó súlyosságú mentális retardáció és magatartászavar alakul ki. A betegek 80%-ában észlelhetők neurológiai tünetek, elsősorban ataxia, ritkábban piramisjelek. Az interiktális EEG eleinte normális, később generalizált és multifokális epileptiform jelek jelentkezhetnek, és gyakori a fotoszenzitivitás. A háttértevékenység meglassulhat. A képalkotó vizsgálatok a betegség indulásakor nem mutatnak eltérést. A betegség hátterében többnyire kimutatható a neuronális feszültségfüggő nátriumcsatorna alfa-alegységét kódoló SCN1A gén mutációja. A betegség differenciáldiagnosztikájában elsősorban a Lennaux-Gastaut-szindróma, az asztatikus mioklónusos epilepszia, a progresszív mioklónusos epilepsziák, valamint a kriptogén fokális epilepsziák jönnek szóba.

A Lennaux-Gastaut-szindróma később kezdődik, gyakran cerebrális lézióhoz társul. Jellegzetessége a tónusos-axiális roham, EEG-je is jellegzetes. Az asztatikus-mioklónusos epilepszia indulhat lázgörcsökkel, de nincsenek féloldali vagy fokális indulású rohamok és jellegzetessége az asztatikus-mioklónusos roham. A gyermek idősödésével az esetek 75-95%-ában alakul ki valamilyen fokú mentális retardáció. Bár az EU-ban a szindróma kezelésére hat különféle szer is engedélyezett (felbamát, lamotrigin, topiramát, rufinamid, klobazám, klonazepám), továbbá klinikai tapasztalatok alapján széles körben használják a valproátot, valamint a nem-farmakológiai módszereket (ketogén diéta, vagus-ingerlés, sebészet) is, a betegek kevesebb mint 10%-a esetében lehet rohammentességet elérni a jelenleg rendelkezésünkre álló kezelési formákkal. A jelenleg engedélyezett antiepileptikumokhoz képest a kannabidiol strukturálisan egyedülálló sajátosságokkal és multimodális hatásmechanizmussal bír. A preklinikai adatok arra utalnak, hogy a CBD in vitro és in vivo egyaránt rohamellenes aktivitással rendelkezik, biztonságos és hatékony a terápiarezisztens epilepszia kezelésében.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Epidyolex: Pending EC decision

FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy

A kannabidiol gyógyászati alkalmazhatósága metabolikus szindrómában

A Dravet-szindróma klinikai és genetikai diagnosztikájáról húsz esetünk kapcsán

A cannabidiol hatása a Lennox–Gastaut szindrómával járó epilepsziás rohamokra