Krónikus és kislimfocitás leukémia elleni szerkombinációt
Az FDA 2019. május 15-én engedélyezte a krónikus limfocitás leukémia és a kislimfocitás leukémia kezelésére szolgáló Venclexta-Gazyva szerkombinációt.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. május 15-én engedélyezte a krónikus limfocitás leukémia (CLL, chronic lymphocytic leukemia) és a kislimfocitás leukémia (SLL, small lymphocytic leukemia) kombinációban történő kezelésére a Venclexta (hatóanyag: venetoklax, gyógyszerforma: 10, 50 és 100 mg-os filmtabletta, kérelmező: AbbVie) és a Gazyva (hatóanyag: obinutuzumab, gyógyszerforma: 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz, kérelmező: Genentech, a Roche leányvállalata) nevű készítményeket. A szerkombináció jelentősége, hogy új, kemoterápia nélküli kezeléshez juthatnak a CLL-ben vagy SLL-ben szenvedő betegek. A két szer az Európai Unióban is engedéllyel rendelkezik, ám más néven kerülnek forgalomba: a Venclexta Európában 2016 decembere óta Venclyxto (AbbVie Deutschland GmbH&Co. KG), a Gazyva pedig 2014 júniusa óta Gazyvaro (Roche Registration GmbH) néven rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel.
A venetoklax és obinutuzumab hatóanyagokról
A venetoklax (ATC kód: L01XX52) a Roche (a Genentech anyavállalata) és az AbbVie közös fejlesztésű szere, mely potens, szelektív inhibitora a BCL-2 (B-cell lymphoma 2)-nek, egy anti-apoptotikus fehérjének. A BCL-2 fokozott expresszióját kimutatták a krónikus lymphoid leukaemia sejtekben, ahol az a tumorsejtek túlélését mediálja, és összefüggésbe hozták a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciával. A venetoklax közvetlenül a BCL-2 BH3 kötőhelyéhez kapcsolódik, leszorítva ezzel az olyan a BH3 motívumot tartalmazó pro-apoptotikus fehérjéket, mint például a BIM, melyek a későbbiekben elindítják a mitokondriumok külső membránjának permeabilizációját (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), a kaszpáz aktivációt és a programozott sejthalált. Nem-klinikai vizsgálatokban a venetoklax citotoxikus aktivitást mutatott a BCL-2-t fokozottan expresszáló tumorsejtekben.
Az obinutuzumab az IgG1 alosztályba tartozó, 2-es típusú, humánizált, CD20 ellenes monoklonális antitest (ATC kód: L01XC15), melyet a parenterális B-Ly1 egér antitest humánizációja útján, kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtvonalban rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Az obinutuzumab specifikus célpontja a nem malignus valamint a malignus pre-B-sejtek és érett B-limfociták felszínén jelen lévő, ám a haemopoeticus őssejteken, pro-B-sejteken, egészséges plazmasejteken és más egészséges szövetekben nem megtalálható CD20 transzmembrán antigén extracelluláris hurka. Az Fc fragmentumon található szénhidrátláncok optimalizált glikozilációs technológiával történő módosításának köszönhetően az obinutuzumab affinitása az immun effektor sejteken, pl. natural killer (NK) sejteken, makrofágokon és monocitákon található FcɣRIII receptorok iránt magasabb, mint az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitesteké. Nem klinikai vizsgálatokban az obinutuzumab közvetlen sejthalált indukál, és az FcɣRIII pozitív immun effektor sejtek toborzásán keresztül az antitest-függő cellularis citotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) és az antitest-függő cellularis phagocytosis (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) mediátora. Az obinutuzumab ezen kívül in vivo kis mértékben a komplementfüggő cytotoxicitást (complement dependent cytotoxicity, CDC) is mediálja. Az I-es típusú antitestekkel szemben az obinutuzumab egy 2-es típusú antitest, melyre a közvetlen sejthalál indukáló hatás fokozódása jellemző a CDC egyidejű csökkenésével egyenértékű adagban történő alkalmazásakor. Az obinutuzumab optimalizált glikozilációs technológiával módosított antitestként fokozott ADCC és ADCP hatással rendelkezik az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitestekhez képest. Az obinutuzumab állatmodellekben erős B-sejt depletáló és tumorellenes hatást közvetít.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
Az FDA a kombinált terápiát korábban már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítéssel látta el, a prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált CLL14 klinikai vizsgálatból származó korai adatok benyújtása a Real-Time Oncology Review (RTOR) kísérleti program keretében történt – így vált lehetővé, hogy a kombinált terápia a kérelem benyújtásától számított mindössze két hónapon belül engedélyt kapjon. A CLL14 vizsgálat eredményei meggyőzték a független értékelő bizottságot, akik véleménye szerint az új terápiával a klorambucillal és obinutuzumabbal történő kezeléshez képest kedvezőbb progressziómentes túlélés érhető el. A Venclexta-Gazyva kombinált terápia során leggyakrabban tapasztalt súlyos mellékhatások a következők voltak: lázas neutropenia és pneumonia (mindkettő 5% körüli gyakorisággal). Az összes, bármilyen súlyossági fokú mellékhatást figyelembe véve a leggyakrabban neutropenia (60%), diarrhoea (28%), kimerültség (21%), émelygés (19%), anaemia (17%) és felsőlégúti fertőzések voltak a legjelentősebbek.
A krónikus és a kislimfocitás leukémiáról
A krónikus limfoid leukémia (CLL) a nyugati társadalmakban a leggyakrabban előforduló leukémia forma, az összes non-Hodgkin-limfóma kb. 7%-a. Az incidencia 4,2/100 000/év, így hazánkban átlagosan 420 új eset fordul elő évente. A CLL az időskor betegsége; diagnóziskor az átlagéletkor 72 év, a betegek kevesebb mint 10%-a fiatalabb 55 évesnél, az incidencia pedig a korral nő (80 év felett 30/100.000/év). A betegség egyetlen ismert rizikófaktora a családi halmozódás. A CLL-re öröklött genetikai fogékonyság jellemző; a betegek családtagjainál 6–9-szer nagyobb eséllyel jelenhet meg a kórkép, mint a normális populációban. A familiáris forma jellemzően fiatalabb életkorban jelenik meg (átlagéletkor diagnóziskor 58 év), de túlélés tekintetében nem különbözik a sporadikus esetektől. A CLL jellegzetes fenotípusú abnormális limfociták nyirokszövetekből kiinduló klonális expanziója. Az új World Health Organization (WHO) klasszifikáció szerint a daganatsejtek mindig B sejtek, a korábban T-CLL-ként említett entitást az újabb nevezéktan alapján már T-sejtes prolimfocitás leukémiának nevezzük. A tumorsejtek infiltrálhatják a csontvelőt, de a betegség progressziója során számos más szervben is felhalmozódhatnak (pl. máj, lép, bőr, központi idegrendszer). A WHO klasszifikációja alapján a CLL és a kis limfocitás limfóma (SLL) ugyanannak a betegségnek eltérő megjelenési formája. A legnagyobb különbség, hogy SLL-ben a kóros CLL fenotípusú limfociták elsődlegesen a nyirokcsomókat és a lépet infiltrálják, a csontvelőt és a perifériás vért nem, így jellemző a limfadenomegália, szplenomegália, viszont nincs csontvelő-infiltráció okozta citopénia, és a perifériás vérben kevesebb mint 5×109/l monoklonális B-limfocita detektálható. A diagnózishoz nyirokcsomó-biopszia szükséges. Az organomegália, citopénia és B-tünetek nélkül jelentkező, 5×109/l alatti monoklonális B-sejt-szaporulatot jelenleg monoklonális B-limfocitózisnak nevezzük, amelynek veszélye a betegség CLL-be való progressziója (évente 1-2%). A CLL diagnózisához az International Workshop on CLL (iwCLL) ajánlásai a követendők. A betegség gyakran rutinvérvétel kapcsán derül ki teljesen panaszmentes betegnél. Máskor a klinikai tünetek (B-tünetek, anémia, trombocitopénia tünetei) vagy fizikális eltérések (limfadenomegália, hepatoszplenomegália) keltenek gyanút. A diagnózis felállítása a perifériás vér áramlási citometriás vizsgálatán alapszik. Elengedhetetlen feltétel a több mint 5×109/l CLL-fenotípusú limfocita 3 hónapnál hosszabb ideig való jelenléte a perifériás vérben. Diagnóziskor a betegek háromnegyed részénél nem is szükséges a kezelés azonnali megkezdése. A CLL lefolyását kezelést igénylő aktív és obszervációt igénylő inaktív szakaszok váltakozása jellemzi. A CLL elsővonalbeli kezelésében a megfelelő terápia megválasztását számos paraméter befolyásolja. Ilyen a beteg kora, performance státusza (ECOG- vagy Karnofsky-index), kísérőbetegségei (CIRS score), valamint a betegség citogenetikai jellemzői. CLL-es beteg kezelésére sokfajta terápiás lehetőség áll rendelkezésre, egyéb hematológiai daganatokhoz képest nagyobb a kezelőorvos választási lehetősége. Minden opciónál van bizonyos fokú morbiditási/mortalitási rizikó, amelyeket a választásnál figyelembe kell venni. A CLL egy indolens limfóma, az egyetlen kuratív kezelés az allogén őssejtátültetés, amire a betegek nagy része a kor és a kísérőbetegségek miatt alkalmatlan. A terápia fő célja az életminőség javításán kívül a túlélés meghosszabbítása, melyet a modern immunkemoterápiák, illetve jelátviteli gátlók teljesítenek is. Jelenleg a CLL nem gyógyítható kórkép, a teljes gyógyulás, mint terápiás cél a gyakorlatban igen ritkán fordul elő. Gyakorlatban az MRD-negativitás sem cél, de ha sikerül elérni, az hosszabb túléléssel jár, és lehetővé teszi a terápia redukcióját. Fiatal (< 70 év), jó általános állapotú, kísérőbetegség nélküli és p53-mutációt/deléciót nem hordozó betegek standard elsővonalbeli kezelése a purinnukleozid-analóg fludarabint, ciklofoszfamidot és az anti-CD20 monoklonális antitest rituximabot tartalmazó kombinált immunkemoterápia (RFC). A kezelés mellett az átlagos progressziómentes túlélés 56,8 hónap.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A krónikus limfoid leukémia diagnózisának és terápiájának aktuális kérdései
Tájékoztató a krónikus limfocitás leukémiáról
