Teplizumab vizsgálata 1-es típusú cukorbetegségben
Új lendületet vettek teplizumabbal kapcsolatos kutatások, miután a Provention Bio nevű cég egy 50 millió dolláros részvénycsomag kibocsátásával tőkét szerzett a humán vizsgálatok lebonyolításához. Augusztus elején az FDA „áttörést jelentő terápia” minősítést adott a készítménynek.
Még 2010-ben történt, hogy az Eli Lilly egy korábban rendkívül ígéretesnek tartott hatóanyag, a teplizumab fejlesztését egy pivotális vizsgálat kedvezőtlen eredményeit látva leállította, és nem sok hiányzott hozzá, hogy a szer örökre feledésbe merüljön. A hatóanyag nagyon ígéretesnek tűnt, mivel vizsgálatok során egészen egyedi módon megvédte, sőt, egyes esetekben visszaállította az 1-es típusú (autoimmun eredetű) cukorbetegségben szenvedő betegek hasnyálmirigyében a béta-sejteket. A fázis II vizsgálatokig is eljutó kísérleti kezelés azonban nem minden beteg esetében bizonyult hatásosnak, egyesek például inzulintermelő képességük felét vagy még nagyobb hányadát is elvesztették a terápia során, és nem sikerült kellőképpen tisztázni az eltérő hatásosság okait. Nagyjából igaz volt az, hogy minél hamarabb sikerült megállapítani a prediabéteszes állapot fennállását, és a cukorbetegség minél korábbi fázisában kezdték el a kezelést, a terápia annál hatékonyabban gátolta meg a béta-sejtek pusztulását. Tavaly májusban a Provention Bio nevű cég gondolta úgy, hogy együttműködést köt a hatóanyagot fejlesztő MacroGenics vállalattal, és egy 50 millió dolláros részvénycsomag kibocsátásával szerez pénzt fázis III klinikai vizsgálatok indítására, hogy a szer fentiekben felvázolt hiányosságait tisztázni lehessen. Idén március közepén meg is kezdődött a PROTECT névre keresztelt vizsgálat, melynek köztes eredményeit augusztus 5-én hozta nyilvánosságra a szponzor, a végleges eredményeket várhatóan 2022 májusában közlik majd.
A teplizumabról
A PRV-031 kódnevű vizsgálati készítmény egy humanizált anti-CD3 monoklonális antitest, melyet eddig több mint 800 betegen vizsgáltak. A korábbi, fázis II vizsgálatok eredményei szerint az 1-es típusú cukorbetegséggel újonnan diagnosztizált betegeknél a készítmény képes volt a béta-sejtek funkcionalitását megőrizni, és jelentős mértékben csökkentette a külsőleg pótolt inzulinigényt.
A PROTECT vizsgálatról
A PROTECT vizsgálat (NCT03875729) egy multicentrikus, fázis III intervenciós„at risk” típusú vizsgálat, amelybe a teplizumab hatásosságának és biztonságosságának megállapítása érdekében 8-17 év közötti, 1-es típusú cukorbetegséggel frissen (6 hétnél nem régebben) diagnosztizált gyermekeket és tinédszereket vonnak be. A szponzor szándékai szerint folyamatos beléptetéssel körülbelül 300 résztvevőt vonnak majd be, akiket 2:1 arányban randomizálnak a teplizumab illetve placebo csoportokba. A vizsgálati készítményt és a placebót két, egymástól 6 hónapnyi távolságban lévő kezelési ciklus során adják be a betegeknek, 12 napon keresztül napi egy injekció formájában. A vizsgálat időtartama minden beteg esetében összesen 86 hét lesz. Az elsődleges célkitűzés annak meghatározása, hogy az egymástól 6 hónapnyi időközzel beadott teplizumab lelassítja-e a béta-sejtek pusztulását, illetve fenntartja-e a béta-sejtek funkcionalitását 18 hónapon (78 héten) keresztül, melyet a 78. héten egy vegyes étkezési tolerancia teszt (MMTT, mixed meal tolerance test) után a C-peptid AUC görbe alatti területével jellemeznek. A másodlagos végpontok közé tartoznak a cukorbetegség kezelésének fő klinikai paraméterei (külső inzulinbevitel mérése, HbA1c szintek, glikémiás céltartományban töltött idő, klinikailag jelentős hipoglikémiás epizódok száma stb.) valamint a teplizumab biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása, illetve a vizsgálati készítmény farmakokinetikai tulajdonságainak és immunogenitásának értékelése. A korábban a TrialNet által lefolytatott vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy már egyszeri, 14 napos kezeléssel is legalább 2 éves medián időtartammal késleltethető a klinikai szintű 1-es típusú cukorbetegség kialakulása. Az FDA ezekre az eredményekre tekintettel adta meg a Provention Bio készítményének az „áttörést jelentő terápia” (BTD, Breakthrough Therapy Designation) minősítést, ami olyan gyógyszerek részére létrehozott kategória, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak (itt használta fel a Provention Bio a TrialNet korábbi vizsgálati adatait). A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA 60 napon belül döntést kell, hogy hozzon. (Az FDA-hoz évente átlagosan csaknem 100 ilyen, nagyjából ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, a beadott kérelmek 10-20%-át pedig a benyújtó vonja vissza.) A PRV-031 kódnevű gyógyszerjelölt esetében a BTD minősítés azért is fontos lehet, mert az áttörést jelentő készítményeket igen gyakran elsőbbségi engedélyezéssel (priority review) bírálja el az FDA, ahol a standard eljárás 10 hónapos idejével szemben már 6 hónapon belül döntést kell hoznia a hatóságnak a szer engedélyének kiadásáról.
Az 1-es típusú cukorbetegség
Az 1-es típusú cukorbetegség (inzulinfüggő diabétesz) olyan autoimmun betegség, melynél a szervezet a hasnyálmirigyben található inzulintermelő béta sejteket pusztítja. Ennek oka, az immunrendszer hibás működése, melynek következtében a szervezet nem ismeri fel saját sejtjeit és idegenként azonosítja őket. Ezt követően olyan autoantitesteket termel, melyek az inzulintermelő sejtek elpusztítására törekszenek. Az autoantitestek olyan fehérjék, amelyek a szervezet saját szöveteiben támadnak meg egyes fehérjéket, illetve molekulákat. Akkor képződnek az immunrendszerben, amikor a szervezet nem képes megkülönböztetni saját molekuláit az idegenektől. Az inzulintermelő sejtek pusztulásának következtében inzulinhiány lép fel, ami a vércukorszint felborulásához vezet a szervezetben. A létfontosságú inzulin segítsége nélkül a sejtek nem képesek a glükóz felvételére, ezért a vércukorszint drasztikusan megemelkedik. Egyelőre nem ismert az orvostudomány számára, hogy mi okozza az 1-es típusú cukorbetegséget, de az feltételezhető, hogy kialakulásához örökletes és környezeti tényezők együttesen járulnak hozzá. A kórkép családi halmozódást mutat, az esetek 20%-ában a közeli rokonok között már előfordult a cukorbetegség. Azonban nem mindenki lesz beteg, akikben a cukorbetegségre jellemző antigének kimutathatóak. Ahhoz, hogy a kórkép az erre genetikailag hajlamos egyéneknél kialakuljon kiváltó környezeti tényezők szükségesek, ezek között néhány viszonylag gyakran előforduló vírus (rubeola, mumpsz, Echo-vírusok) kiváltó szerepét valószínűsítik. Az említett vírusok antigénjei hasonlítanak a béta-sejtek antigénjeihez, ezért úgy gondolják, hogy a szervezet által a vírusok ellen termelt anyagok a hasnyálmirigy szigetsejtjeit is károsítják. Az 1-es típusú cukorbetegség incidenciája a nyugati életmód mellett igen magas, és egyre növekszik. Az éves szinten 3-4%-osra tehető emelkedés aligha magyarázható genetikai eltérésekkel, inkább a környezeti hatások erőteljes szerepére utal. A betegség kiemelten érinti az 5 évesnél fiatalabb európai gyermekeket. Például a búzában és a rozsban is megtalálható glutén fehérjéket a köztudatban nem igazán tekintik a cukorbetegség rizikófaktorainak. Ezek a fehérjék magas prolin- és glutamin tartalmuk okán erősen hidrofóbok, ami gátolja a lebomlásukat, ezáltal növeli az immunogenitásukat más étrendi fehérjékkel szemben, amelyeket a szervezet hatékonyan képes kisebb aminosavakra, vagy dipeptidekre bontani. A cöliákia és az 1-es típusú cukorbetegség genetikai háttere azonos, kulcsfontosságú eleme a HLA. A két betegség összefüggését tükrözi, hogy az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek körében gyakrabban diagnosztizálnak cöliákiát. Amennyiben a cöliákia kerül elsőként felismerésre, és kezelésre, csökken annak valószínűsége, hogy a betegben cukorbetegség is kialakul. Gluténmentes diéta mellett újonnan diagnosztizált cukorbetegség esetében az exogén inzulin szükséglet is csökkenhet. Elsősorban gyermekeknél és fiatal felnőtteknél diagnosztizálnak ugyan 1-es típusú cukorbetegséget, de megjelenése nem életkorhoz kötött. Mivel az 1-es típusú cukorbetegségben gyorsan és végleg elpusztulnak az inzulintermelő sejtek, a betegség gyorsan kialakul és csak inzulinnal kezelhető, s bár nem gyógyítható, élethosszig tartó kezeléssel azonban a mai modern módszereknek köszönhetően kordában tartható és jól kontrollálható. A kezelés révén a cukorbetegségben szenvedő személyek ugyanolyan teljes életet élhetnek, mint egészséges társaik.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Recent-Onset Type 1 Diabetes Trial Evaluating Efficacy and Safety of Teplizumab (PROTECT)
Type 1 Diabetes Drug Proves Effective in Clinical Trial
