Új, kevésbé toxikus gyógyszercélpont kolorektális rákban
A londoni Francis Crick Intézet a kolorektális rák új terápiás lehetőségének kifejlesztése során olyan ígéretes új gyógyszercélpontot azonosítottak, amely a jelenleg rendelkezésre álló szereknél kevésbé toxikus kezelést ígér.
Az American Cancer Society (ACS) előrejelzése szerint az Egyesült Államokban a kolorektális rák érintettjeinek 2017-re várható száma 135430 fő. Eszerint minden 21. férfi és minden 23. nő számíthat arra, hogy a betegség áldozatává válik.
A kolorektális rák jelenlegi kezelési módszerei lehetnek lokálisak (pl. műtét, sugárterápia és abláció) és szisztémásak (pl. kemoterápia, immunterápia és a célzott kezelések bizonyos formái). A kolorektális rák kezelésének jelenlegi módszerei főként általánosak, a jövő azonban a személyre szabott terápiát lehetővé célzott terápiáké.
A Cell Report című lapban most közzétett vizsgálatban Vivian Li és munkatársai egy olyan proteint azonosítottak, mely ígéretes célpont lehet a kolorektális rák kezelésében. A szerzők szerint kolorektális rákban mutálódik az úgynevezett APC gén. Normális körülmények között az APC gén felelős az APC protein kódolásáért, mely tumorszuppresszorként működik. Az ép APC gén hathatósan akadályozza a tumor tovaterjedését. A gén mutációja azonban számos betegséggel társul, köztük kolorektális rákkal is. Mutáció jelenlétében 10-20 százalékkal emelkedik annak esélye, hogy a vastagbél valamelyik szakaszáról rosszindulatú daganat indul ki.
Úgy tűnik, hogy az APC gén mutációja jelenlétében egyes jelutak túlműködnek, és ezek közé tartozik a Wnt út, mely kulcsszerepet játszik a felnőtt szövetek homeosztázisának fenntartásában – azaz a szöveteken belüli sejtproliferáció és sejthalál közötti megfelelő egyensúly fenntartásában.
A fentiek ismeretében belátható, hogy a Wnt utat megcélzó terápiás beavatkozások legtöbbje a szervezet több szerve és szövete szempontjából toxikus hatású. „A Wnt útra ható gyógyszerek elkerülhetetlenül toxikus hatást fejtenek ki a Wnt-dependens normális szövetek fejlődésére, például a bélrendszerben, ami korlátozza a tumorellenes hatásosságot” – írják a szerzők.
A CRISPR genomszerkesztő eszköz segítségével azonban a kutatók több ponton is eliminálták az APC gént és olyan génvariánsokat találtak, melyek patológiás szinten aktiválták a Wnt-t. Az azonosított génvariánsok az USP7 nevű proteint kódolták. A génszerkesztés és a gyógyszerek segítségével a kutatók képesek voltak elérni e protein deplécióját. Ennek révén csökkent aWnt szignál a ráksejtekben, ami kísérleti egereknél késleltette a tumor növekedését. Fontos eredmény volt, hogy a beavatkozással kizárólag a tumorsejtekben vették célba a Wnt jelutat, miközben az egészséges sejtek szignálfolyamatait nem befolyásolták.
„Az USP7 Wnt-aktiváló szerepe az APC mutációkra specifikus, ennél fogva tumorspecifikus terápiás célpontként használható a kolorektális rákok többségében – emelik ki a szerzők. − Hosszú idő óta igény lenne hatásosabb és kevésbé toxikus gyógyszerek kifejlesztésére a kolorektális rák kezelésében. Az általunk most azonosított gyógyszercélpont jobb kezelési módszerek alapját teremtheti meg a jövőben.
A következő kutatás célja annak megválaszolása lesz, hogy az USP7 proteint kódoló gén deletálása egy az egyben megakadályozhatja-e a kolorektális rák kialakulását kísérleti egereknél.
