Új eredmények lepodisziránnal

A lepodiszirán (Eli Lilly) nevű kis interferenciájú (si)RNS molekula segítségével elért eredmények fontos előrelépést jelenthetnek a kardiovaszkuláris kockázat kezelésében, ha a várható terápiás előny a folyamatban lévő vizsgálatokban is megerősítést nyer.

Steven Nissen (Cleveland Clinic Lerner College of Medicine) szerint a Lepodiszirán 360 nappal az egyszeri adag beadása után közel 90%-kal csökkentette az Lp(a)-t, és még hosszabb ideig hasonló csökkenést biztosított a 180 nap múltán beadott újabb adag esetén. A folyamatban lévő 3. fázisú kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatok folynak annak megállapítására, hogy ezek a terápiák csökkentik-e a morbiditást és a mortalitást.

Egy rejtélyes kardiovaszkuláris kockázati tényező

Az emelkedett Lp(a)-szint mind a kardiovaszkuláris események, mind a teljes halálozás kockázati markere. Annak ellenére, hogy az emelkedett Lp(a)-szintekről évtizedek óta tudjuk, hogy jelentős kardiovaszkuláris kockázati tényezők, kezelésére ma sem rendelkezünk jóváhagyott terápiákkal.

Ebben a dózisváltozós vizsgálatban 320, 40 éves vagy idősebb beteget - az átlagéletkor körülbelül 63 év volt -, akiknek a kiindulási Lp(a) szérumkoncentrációja legalább 175 nmol/l volt, randomizáltak az öt csoport egyikébe. Mindegyik csoport két injekciót kapott: 16 mg, 96 mg vagy 400 mg lepodiszirán adagot a kiindulási időpontban és 180 nap múlva; 400 mg lepodiszirán adagot a kiindulási időpontban és egy placebo adagot a 180. napon; vagy két placebo adagot.

Az első adagot követő 540 napig követett betegek hatékonysági és biztonsági adatait Nissen az Amerikai Kardiológiai Kollégium (ACC) 2025-ös tudományos ülésén mutatta be, és ezzel egyidejűleg a New England Journal of Medicine-ben is megjelentek.

Az Lp(a)-szint elsődleges végpontját illetően a 60. naptól a 180. napig tartó átlagos csökkenés 93,9% volt, amikor a két 400 mg-os csoportot összevonták. A kiindulási értékhez képest meredek csökkenés a 30. nap körül következett be mindkét 400 mg-os csoportban, és ez a szint 180 napig változatlan maradt.

A lepodiszirán alacsonyabb dózisainál dózisfüggő hatást állapítottak meg. A kiindulási értékhez képest meredek és gyors csökkenés után az átlagos legalacsonyabb Lp(a)-érték a 60. nap körül alakult ki, amikor a 16 mg-os csoportban a kiindulási értékhez képest az átlagos csökkenés körülbelül 45%-ot, a 96 mg-os csoportban pedig körülbelül 80%-ot ért el. A 60 nap után lassú emelkedés következett be, de még a 180. napon is az átlagos csökkenés a 16 mg-os csoportban körülbelül 30%-os, a 96 mg-os csoportban pedig közel 70%-os volt.

.

Tartós Lp(a) csökkenés

A két 400 mg-os dózist kapó csoportban a második dózis után 60 nappal, a 240. napon következett be a második mélypont, amikor a csökkenés 96,8%-os volt; a 360. napon 91,0%-os volt. Az 540. napra, azaz a második adagot követő 360. napra a kiindulási értékhez képest 74,2%-os volt a csökkenés. Az egyszeri 400 mg-os dózist kapó csoportban, amelynek tagjai a 180. napon placebót kaptak, az Lp(a)-szint az ezt követő 360 nap alatt lassan emelkedett, de a lepodiszirán adagolása után 540 nappal 53,4%-kal maradt a kiindulási érték alatt.

Az apolipoprotein B változás, egy másodlagos végpont, a 180. napon mindkét 400 mg-os csoportban körülbelül 12%-kal volt alacsonyabb a kiindulási értéknél. A két 400 mg-os dózist kapó csoportban a 240. nap körül a legalacsonyabb érték 15%-kal volt kisebb a kiindulási értéknél, és az 540. napon pedig még mindig 12,9%-kal. Az egy 400 mg-os adagot kapó csoportban az apolipoprotein B az 540. napra közel a kiindulási szintre tért vissza, a placebocsoportban pedig az apolipoprotein B szerényen, de nem szignifikánsan emelkedett az 540 napos követés teljes időtartama alatt.

A lepodisziránnal kezelt betegeknek csak kis hányadánál nem sikerült jelentős Lp(a)-csökkenést elérni. Csak egy, a placebocsoportba sorolt beteg hagyta el a vizsgálatot. A lepodisziránnal kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos esemény az injekció beadásának helyén fellépő reakció,a betegek 11,6%-ánál fordult. Emelkedett májenzimszinteket, amelyet a normális felső határérték háromszorosánál nagyobb értékként definiáltak, a betegek 3-5%-ánál figyeltek meg. Mindkét mellékhatás enyhe és átmeneti volt.

A kiinduláskor az Lp(a) medián értéke körülbelül 250 nmol/l volt. Az alacsony sűrűségű lipoproteinszinteket jól kontrollálták. A résztvevők több mint 80%-a fehér bőrű volt, amit Nissen a vizsgálat korlátjaként jellemzett, és körülbelül 40%-uk nő volt.

A lepodisziránt úgy szerkesztették, hogy az a májba kerüljön, ahol az siRNS hatására lebomlik az Lp(a)-t kódoló messenger RNS. Bár ez a hatása áttörést jelent, az Lp(a) blokkolására számos stratégia, köztük a muvalaplin nevű, jelenleg klinikai fejlesztés alatt álló, szájon át szedhető terápia is ígéretesnek tűnik.

A 3. fázisú vizsgálat már elindult

A lepodisziránról 2. fázisú vizsgálatának eredményei nyomán indították el a 3. fázisú ACCLAIM-Lp(a) regisztrációs vizsgálatot annak felderítésére, hogy a gyógyszer képes-e megelőzni a súlyos kardiovaszkuláris eseményeket és a stroke-ot. Ugyan már évtizedek óta keresik a genetikailag meghatározott kockázati tényező, az emelkedett Lp(a) kezelési lehetőségeit most szerencsére az ACCLAIM-Lp(a) -n kívül még két folyamatban lévő vagy tervezett 3. fázisú vizsgálatban tesztelik az Lp(a) ellen kidolgozott terápiák hatékonyságát.

Forrás:

Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)