Lepodiszirán a lipoprotein(a) szint csökkentésére

A Journal of the American Medical Association (JAMA) folyóiratban november 12-én jelent meg a Cleveland Clinic kutatóinak cikke, amelyben egy fázis I. klinikai vizsgálat eredményeit ismertették. Ezek szerint a lepodiszirán nevű vizsgálati hatóanyaggal végzett  kísérleti terápia már egyetlen adag alkalmazása is több mint 94%-kal, csaknem egy éven keresztül csökkentette a vérben a lipoprotein(a) szintjét.

A sokszor csak Lp(a)-ként rövidített lipoprotein(a) a májban termelődik, és szerkezetileg hasonlít az alacsony sűrűségű lipoproteinre (LDL), elterjedtebb nevén a “rossz koleszterinre”. A többi típusú koleszterinnel ellentétben azonban az Lp(a) szintje 80-90%-ban genetikailag meghatározott független kardiovaszkuláris kockázati tényező: az Lp(a) plakkok felhalmozódását okozza az artériákban, ami jelentősen növeli a szívroham és a stroke kockázatát. Szemben egyéb lipideltérésekkel, a lipoprotein(a) szintet életmódi változtatások nem befolyásolják. Az ilyen genetikai eltérést hordozó személyek felismerése azonban mégis fontos: körükben a kezdődő ateroszklerózis időben felismerendő, mivel az egyén, módosítható kockázati tényezők (LDL-koleszterin, dohányzás stb.) kontrollja lassíthatja a betegség súlyosbodását. Bár már léteznek hatékony, engedélyezett terápiák a szívbetegségek kockázatának csökkentésére az LDL-koleszterin és más lipidek csökkentésével, jelenleg nincs jóváhagyott gyógyszeres kezelés közvetlenül az Lp(a) szint csökkentésére.

A most ismertetett fázis I. klinikai vizsgálatban a lepodiszirán injekciót kapó résztvevők lipoprotein(a) szintje a legmagasabb dózis alkalmazása esetén két héten belül 96%-kal csökkent, és 48 héten keresztül több mint 94%-kal a kiindulási szint alatt maradt. Hatásossága mellett a gyógyszer további újdonsága, hogy egy kis interferáló RNS (siRNS) készítményről van szó, amely hatásmechanizmusa szerint blokkolja a májban a lipoprotein(a) egyik kulcsfontosságú összetevőjének előállításához szükséges hírvivő RNS-t.

Jelenleg több hatóanyagot, készítményt is vizsgálnak ebben az indikációban, így a mostani eredményekkel a lepodiszirán azon terápiák egyre bővülő listájára került fel, amelyek ígéretes kezelési módjai lehetnek a magas Lp(a)-szintű emberek ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségeinek. Ezek a betegségek becslések szerint 64 millió embert érintenek az Egyesült Államokban és 1,4 milliárd embert világszerte.

“Mostani eredményeink azt mutatták, hogy a terápia jól tolerálható volt, és nagyon hosszú ideig tartó Lp(a) csökkenést eredményezett, így jelentősen csökkentette a szívroham, stroke és aortaszűkület kialakulásának kockázatát” - nyilatkozta a cikk első szerzője, Dr. Steven Nissen.

A vizsgálatba a kutatók 48 beteget vontak be az Egyesült Államok és Szingapúr vizsgálati központjaiban (átlagéletkora 47 év), majd hat különböző dózist és egy placebót vizsgáltak, amelyeket mind injekció formájában adtak be. A résztvevőket a beadást követően 48 hétig követték nyomon. Az Lp(a) maximális plazmakoncentrációja a kiindulási szinthez képest 49%-kal csökkent a 4 mg-os adag esetében, és akár 96%-kal a 608 mg-os adag esetében, szemben a placebónál mért 5%-os csökkenéssel. A hatóanyag alkalmazása során nem észleltek biztonságossági problémákat, és az egyetlen tolerálhatósági gondot az injekció beadásának helyén jelentkező enyhe reakciók jelentették.

”Annak ellenére, hogy az emelkedett Lp(a), mint a szívbetegségek kockázati tényezőjének fontosságára vonatkozóan már korábban is erős bizonyítékok álltak rendelkezésre, a hatékony kezelés eddig nem volt elérhető” - fejtette ki Dr. Nissen. “Ez a vizsgálati kezelési megközelítés reményt adhat a világ lakosságának azon 20%-a számára, akiknél emelkedett Lp(a) szint mutatható ki.”

A lepodisziránt értékelő fázis II. klinikai vizsgálat már jelenleg is folyamatban van, a hatóanyagot az Eli Lilly and Company fejleszti tovább.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Trial shows a single dose of an experimental therapy reduces lipoprotein(a) by more than 94% for nearly a year

Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a), a „rettenetes lipid”: bemutatok egy családot

Irodalmi hivatkozás:

Steven E. Nissen et al, Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a), JAMA (2023). DOI: 10.1001/jama.2023.21835