Új gyógyszercélpont pulmonális hipertónia kezelésében
Spanyol kutatók egy olyan fehérjére bukkantak, amelynek modulálása segítséget nyújt a szívfunkciók megőrzésében.
- Pulmonális artériás hipertónia szisztémás sclerosisban
- A diagnózis óta eltelt idő és a morbiditás/mortalitás összefüggései pulmonális artériás hipertóniában: a GRIPHON vizsgálat eredményei
- A szelexipag alkalmazása a pulmonális artériás hipertónia kezelésében
- A macitentan és tadalafil együttes kezdő kombinációja a pulmonális artériás hipertónia kezelésében
- A tüdőartéria remodelingjének szerepe a pulmonális artériás hipertónia kockázatbecslésében
- Az NT-proBNP jobb kamrai expressziója javítja a REVEAL pontszám prediktív értékét pulmonális artériás hipertóniában
- Új adatok a pulmonális artériás hipertónia diagnosztikájában és terápiájában
- Riociguat a pulmonális artériás hipertónia kezelésében
A Science Advances folyóiratban január 19-én jelent meg a spanyol Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III kutatóinak cikke, amelyben új gyógyszercélpontról adnak hírt a pulmonális hipertóniában (PH) szenvedő betegek szívfunkciójának megőrzéséhez.
A pulmonális hipertónia olyan állapot, amikor a tüdőbe oxigénhiányos vért szállító artériákban megemelkedik a vérnyomás (diagnosztikai szempontból: a kis vérkörben 20 Hgmm-nél magasabb lesz). Ez folyamatos terhelésnek teszi ki a szívet, mivel keményebben kell dolgoznia, hogy a vért a tüdőbe pumpálja. A háttérbetegségek alapján a PH-t 5 csoportra osztják, ezen belül az 1. csoport további alcsoportokat tartalmaz.
1. pulmonális artériás hipertónia (PAH),
2. bal kamra betegséghez társuló pulmonális hipertónia,
3. tüdőbetegséghez és/vagy hipoxiához társuló pulmonális hipertónia,
4. tüdőér obstrukcióhoz társuló pulmonális hipertónia,
5. tisztázatlan és multifaktoriális mechanizmusok-kal járó pulmonális hipertónia.
A pulmonális hipertónia prevalenciájáról egyre több adattal rendelkezünk. A statisztikai adatgyűjtés homlokterében az 1. csoport (PAH) áll, érthető okokból, ugyanis ezeket a betegeket tudjuk hatékonyan kezelni. Adatbázisok és surveillance adatokból leszűrt számítások alapján az európai népességben a PAH incidenciája 6/1 millió/év, a prevalenciája 48–55/1 millió. A túlélési adatok az utóbbi 40 év alatt jelentősen változtak. A korszerű, kombinációs kezelés hatása jól lemérhető az egyéves túlélés számain: 1985-ben ez 68% volt, 2002-ben 82,9%, 2006-ban 91%. Hasonló tendencia figyelhető meg a hároméves túlélési adatoknál: 48%, 58,2%, 85%. A mai helyzet alapján a PAH betegek fele a korábbi 2,8 év helyett átlagosan 7 évig él. Az egyes csoportokat tekintve a legtöbb PH beteg a 2. csoportba tartozik, szívelégtelenség alapbetegséggel (a szívelégtelenség népbetegség). Következő leggyakoribb csoport a krónikus légzőszervi betegek, ez ugyancsak jelentős tömegeket érint. A másik három csoport egyaránt ritka. Összességében, az öt csoportot együtt vizsgálva a 2022-es ESC/ERS irányelv szerint a pulmonális hipertónia prevalenciája napjainkban a lakosság 1 százalékát is eléri. Így tehát egyáltalán nem ritka betegség, sőt, a mindennapi háziorvosi, belgyógyászati rutinban nagy eséllyel várható, hogy az orvos PH betegekkel is találkozzon.
A betegség olyan tüneteket okoz, amelyek súlyosan befolyásolhatják az életminőséget, beleértve a légszomjat, a szédülést és az ájulást. Súlyos esetekben a betegeknél transzplantációra lehet szükség a halál megelőzése érdekében. A pulmonális hipertónia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a dohányzás, a túlsúly, a kórtörténetben előforduló kapcsolódó betegségek, a genetikai hajlam, valamint a nagy magasságokban az alacsony légköri oxigénnek való tartós kitettség.
A jelenleg rendelkezésre álló kezelések elsődleges célpontja a tüdő, és döntően a vérnyomás csökkentését célozzák (vazodilatátorok). Ezek a stratégiák azonban nem javítják a szívfunkciókat, nem is a szívre hatnak. Ennek tudható be, hogy a halálozás fő oka ezeknél a betegeknél a szívelégtelenség.
A Madridban működő Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) kutatócsoportja Dr. Guadalupe Sabio vezetésével először arra figyelt fel, hogy a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél megemelkedett az MCJ nevű mitokondriális fehérje szintje (a COPD-betegeknél nagy a kockázata a PH kialakulásának). A mostani vizsgálat első szerzője, Ayelén M. Santamans pedig azt vette észre, hogy az alacsony oxigénszintnek kitett egereknél és a mesterségesen előidézett szívkárosodásban szenvedő sertéseknél az MCJ szintén emelkedést mutat. Ezek az eredmények tehát azt sugallták, hogy az MCJ fehérje szerepet játszhat a pulmonális hipertóniában is. A betegség szívspecifikus kezelésének hiánya arra ösztönözte a kutatókat, hogy további kutatásokat folytassanak ebben az irányban. Ennek érdekében COPD-betegek tüdőszövetmintáiban mérték az MCJ expresszióját, majd egerekben is kimutatták, hogy a hipoxiás állapot az MCJ expresszió upregulációjához vezet. Ezt követően az állati modellszervezetekben az MCJ-t kódoló gén kiütését (knock-out) végezték el. A legfontosabb megfigyelés az volt, hogy az MCJ-vel nem rendelkező egerekben a hipoxiás állapot nem vezetett a szív károsodásához.
A vizsgálat eredményeire alapozva ezért a kutatók arra következtettek, hogy a szív MCJ-szintjének modulálása a tüdőkárosodás ellenére is megvédheti a betegeket a szívelégtelenség kialakulásától, és segíthet a szívfunkciók megőrzésében. Ez a védelem az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodáshoz nélkülözhetetlen jelátviteli útvonal aktiválásának következménye, amely felkészíti a szívet az oxigén hiányában történő megfelelő működésre. A szerzők következtetése szerint ezek az eredmények utat nyithatnak a pulmonális hipertónia kezelésére alkalmas újszerű terápiás módszerek kifejlesztése előtt, mivel sikerült azonosítani az első olyan célpontot, amelynek modulációjával megőrizhető, normál szinten tartható a szívműködés ebben a krónikus, halálos kimenetelű betegségben.
Mi az az MCJ fehérje?
A metiláció által szabályozott J-protein (MCJ; Methylation-controlled J protein), amelyet a DNAJC15 gén kódol) egy kis méretű, 150 aminosavból álló fehérje a belső mitokondriális membránban, amely az I. komplex (CI) aktivitásának és az oxidatív stressznek a szabályozásával modulálja a mitokondriális anyagcserét. Az MCJ expressziója elsősorban a promóterén belüli CpG-sziget-metiláción keresztül szabályozódik. A májban feltehetően a CI funkció regulációját végzi, például fékként működik a mitokondriális funkciót jelentősen befolyásoló, a szervezet számára komoly kihívást jelentő anyagcsere-feltételek, például tápanyag-felesleg vagy -kimerülés esetén. Míg az MCJ funkciója ezeknek a folyamatoknak a szabályozásában jól ismert, a mitokondriumok alacsony oxigénszintre adott válaszainak modulálásában betöltött potenciális szerepe - ami kritikus kihívás a szívizomsejtek mitokondriumai számára - még feltáratlan, a mostani kutatási eredmények jelentősége pont ebben áll.
A PAH jelenlegi kezelési opcióiról dióhéjban
Specifikus pulmonális vazodilatátor kezelések az 1. csoport (PAH) kezelésében állnak rendelkezésre. A szereket hatásmechanizmus alapján három fő csoportra oszthatjuk. Az első az endotelin úton ható endotelinreceptor-gátlók. Ezek az endotelin vazokonstrikciós és proliferatív hatását gátolják. Jól tolerálható orális készítmények formájában állnak rendelkezésre. A következő csoportba a nitrogén-monoxid – sGC – cGMP útvonalon ható közvetlen vazodilatációs és antiproliferatív hatású szerek tartoznak, ezek ugyancsak orális készítmények, és szintén jól tolerálhatók, ráadásul kombinálhatók az endotelinreceptor-gátló készítményekkel. A kombinációs kezelés az utóbbi időben előtérbe került, a reverz remodellálódás, a hosszú távú túlélés, jobbszívfél-elégtelenség megakadályozása szempontjából pozitív hatással rendelkező adagolási mód miatt. A harmadik terápiás csoportba a prosztaciklin készítmények tartoznak. Ezek, a már a 60-as években is ismert természetes anyagok igen erős, de nagyon rövid felezési idejű vazodilatációs hatással rendelkeznek. Tartós parenterális alkalmazással lehet őket használni. Ugyanebbe a csoportba tartoznak az IP-receptor-agonista készítmények. Ezek orálisan adhatók, de a klinikai eredményesség szempontjából a parenterálisan használt prosztaciklinekhez képest kevésbé hatékony készítmények.
Sebészi kezelési lehetőségek az 1. és a 4. csoport betegeinél állnak rendelkezésre. A 4. csoportban a szervült és az endothellel összenőtt egykori centrális elhelyezkedésű thrombusok sebészi eltávolítása, a pulmonális endarterektómia egy lehetséges megoldás. A perifériás típusú betegségben katéteres intervenció, ballonos angioplasztika végzése lehetséges. Az egyéb terápiára nem reagáló 1. és 4. csoportba tartozó betegeknél a tüdőtranszplantáció lehet megoldás.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension
Irodalmi hivatkozás:
Ayelén Santamans et al, MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adk6524. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk6524
