Új gyógyszerjelölt az ALS kezelésében

Az FDA március 3-án ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést adott a Nantong (Kína, Csiangszu tartomány) székhelyű Ractigen Therapeutics vállalat amyotrophias lateralsclerosis (ALS, Lou Gehrig betegség) kezelésében vizsgált készítményének. A RAG-17 kódnevű szer egy kis interferáló RNS (siRNA) alapú terápia, amely a SOD1 enzim expresszióját csökkenti olyan ALS-betegekben, akik bizonyos génmutációt hordoznak. A készítmény hatásosságát több preklinikai vizsgálatban is sikerült kimutatni ebben a betegpopulációban, így a szer ígéretesnek tűnik. Az FDA által kiadott Orphan Drug minősítést a jelenlegi szabályozás alapján olyan gyógyszerek kaphatják meg, amelyek az Egyesült Államokban kevesebb, mint 200 ezer embert érintő betegségek kezelésére lehetnek alkalmasak. A minősítés több előnnyel jár, így például a potenciális engedélyeztetést követően a jóváhagyás időpontjától kezdve 7 éves piaci kizárólagosság illeti meg a szer forgalmazóját.

Több mint 50 gént hoztak összefüggésbe a neurodegeneratív, jelenleg gyógyíthatatlan amyotrophias lateralsclerosis kialakulásával, de a genetikai eredetű esetek mintegy 20%-a a SOD1 gén mutációjával hozható összefüggésbe. A réz és cink szuperoxid-diszmutázt (SOD1) expresszáló génben olyan mutációk történnek, amelyek hatására a képződő SOD1 toxikus tulajdonságúvá válik, és a motoros neuronok pusztulását eredményezi. Elméletileg a mutáns fehérje képződésének csökkentésével vagy megszüntetésével a betegség progressziója megállítható vagy lelassítható. Míg a mutáns SOD1 toxikus a neuronokra, a „normál” vagy „vad” típusú SOD1 nélkülözhetetlen a neuronok egészséges működése szempontjából, ezért az ideális terápiás stratégia a mutáns fehérjék expressziójának szelektív gátlása lenne. A problémát azonban az jelenti, hogy több mint 100 olyan mutáció létezik, amelyek ALS kialakulásához vezethetnek.

A RAG-17 a Ractigen szabadalmaztatott Smart Chemistry-Aided Delivery (SCAD) platformon alapul, amelyben az siRNS-t egy kiegészítő oligonukleotidhoz (ACO, accessory oligonucleotide) konjugálják, ami tartós és erős aktivitást tesz lehetővé a központi idegrendszer szöveteiben. Számos preklinikai vizsgálat alapján a RAG-17 jelentősen nagyobb hatékonysággal rendelkezik az ALS betegségmodellekben (pl. hSOD1G93A egérmodell), mint az összehasonlító vizsgálatokban alkalmazott referencia hatóanyagok.

A betegség gyógyításának egy lehetséges módjáról a Journal of Neurochemistry folyóiratban még 2005-ben, kínai szerzőcsapat tollából jelent meg egy olyan cikk, amely az ALS siRNS-ekkel történő kezelésének lehetőségét mérlegeli. Leszögezi, hogy egyszerre mind a 100 SOD1 mutáns valószínűleg nem gátolható szelektíven siRNS-ekkel, valószínűleg célravezetőbb lenne egy olyan stratégia alkalmazása, amely kis RNS-ekkel az összes, tehát a mutáns és a vad SOD1 gének expresszióját gátolja, a vad típusú gének SOD1 funkcióját pedig olyan, mesterségesen bevitt vad típusú gének biztosítanák, amelyek rezisztensek az expressziót gátló kis RNS-ekre.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Ractigen’s ALS Drug Candidate Gains Orphan Drug Designation

An RNAi strategy for treatment of amyotrophic lateral sclerosis caused by mutant Cu,Zn superoxide dismutase

Ractigen: Our Pipeline - The Push for the Next Generation of Therapeutics

Ractigen Therapeutics Receives FDA Orphan Drug Designation for the novel oligonucleotide conjugate RAG-17 for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)