Új hidrokortizon készítmény veleszületett mellékvese-megnagyobbodás kezelésére

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) március 25-én pozitív véleményt fogalmazott meg veleszületett mellékvese-megnagyobbodás (CAH, congenital adrenal hyperplasia) kezelésére szolgáló Efmody (5, 10 és 20 mg hidrokortizon) készítményre (kérelmező: Diurnal Europe BV). A hidrokortizon a CAH kezelésében régóta alkalmazott hatóanyag, a termék előnye a fokozatos, késleltetett hatóanyag-kibocsátás, mivel így a készítményt csak naponta kétszer kell szedni. A teljes indikáció szerint az Efmody 12 éves vagy idősebb betegekben alkalmazható veleszületett mellékvesekéreg-megnagyobbodás (CAH) kezelésére. A készítményt kizárólag CAH kezelésében jártas orvos írhatja fel.

Az Efmody egy úgynevezett hibrid gyógyszer. Ez azt jelenti, hogy hatóanyaga megegyezik egy már forgalmazási engedéllyel rendelkező készítményével (az Európai Unióban 1989 óta forgalomban van a 20 mg-os dózisú Hydrocortone tabletta), ám jelentős különbség tapasztalható a két készítmény között hatáserősségben, indikációban vagy gyógyszerformában. A késleltetett, folyamatos hatóanyag-leadás mellett az Efmody több hatáserősségben is forgalomba kerül majd, így adagolása jobban igazítható a beteg kezelési igényeihez.

A veleszületett mellékvesekéreg-megnagyobbodásról (CAH)

A mellékvesekéreg kortizol termelését az agyalapi mirigy szabályozza, a koleszterinből öt lépésben képződik kortizol. Ha a mellékvesekéreg - leggyakrabban enzimhiba miatt - túl kevés kortizolt választ ki, akkor az agyalapi mirigy megnöveli az ACTH termelését, ami egyrészt megnagyobbítja a mellékvesét, másrészt a köztes anyagcseretermékek felszaporodását eredményezi. A CAH-ra vezető leggyakoribb enzimhiba (21-hidroxiláz elégtelenség) csökkent kortizol termelést és a betegek kétharmadában csökkent sóvisszatartó-hormon elválasztást okoz. A férfihormon termelés nem gátolt, sőt kórosan sok képződik belőle. A betegség következményei, tünetei mások fiúkban és lányokban, továbbá különböznek a hiba súlyossági fokától függően. (A súlyos, már születéskor jelentkező formát a szakirodalom néha „klasszikus” formának, míg az enyhe, később jelentkező változatot „nem-klasszikus” formának is nevezi.)

-        Súlyos enzimhiba fiúkban: az újszülött egészségesnek látszik, a második héttől észlelhető, hogy nehezen etethető, testsúlya nem növekszik, majd hányás, súlycsökkenés jelentkezik. Ez a vizelettel való só- és vízvesztés következménye és sürgős kezelést igényel.

-        Súlyos enzimhiba lányokban: a magzat külső nemi szervei a kórosan fokozott férfi hormon hatására fiús irányban fejlődnek. A szeméremajkak összenőnek, a csikló megnagyobbodik. Néha olyan fokú ez az elváltozás, hogy az újszülöttről nem állapítható meg puszta rátekintéssel, hogy fiú-e vagy lány, ami a szülőket nehéz helyzetbe hozza. Pedig a gyermek egyértelműen leány, női kromoszómákkal (XX), valamint petefészekkel, méhhel és hüvellyel. Ez az elváltozás plasztikai műtéttel korrigálható. Ha a beteg kezelésbe vétele elhúzódik, ugyanolyan sóvesztés alakulhat ki, mint fiúknál. Ezért az ilyen típusú CAH-betegeket - fiúkat és lányokat is - "sóvesztő"-knek nevezzük.

-        Enyhe enzimhiba fiúknál: csak 2-4 éves korban okoz kóros elváltozásokat, a növekedés felgyorsul, a hímvessző a herék változatlan kis mérete mellett megnagyobbodik, szeméremszőrzet kezd megjelenni. Ennek oka a kórosan fokozott mellékvesekéreg eredetű férfi nemihormon képzés.

-        Enyhe enzimhiba lányokban: a kóros férfi hormontermelés miatt a magzati életben a szeméremajkak hátsó részének összenövésére, csecsemőkorban a csikló megnagyobbodására, gyors növekedésre és korai, 4 éves kor előtti szeméremszőrzet megjelenésre vezet.

Bár ezek a fiúk és lányok életkorukhoz képest magasak, megfelelő kezelés nélkül felnőttkori testmagasságuk alacsony lesz, mivel a férfi hormonok a csontérést olyan erőteljesen serkentik, hogy a növekedés korán befejeződik. Ezeknél az enyhén érintett gyermekeknél nem alakul ki sóvesztés, ezért "nem-sóvesztő"-knek nevezzük őket.

-        Végül létezik a CAH-nak egy igen enyhe formája is ("nem-klasszikus" forma), ami csak 8 éves kor után, többnyire a serdüléstől kezdve okoz tüneteket ("későn megjelenő – late onset" forma), férfias típusú szőrösödést vált ki, néha korai szeméremszőrzet megjelenéssel, gyakran szabálytalan, ritkán jelentkező menstruációs vérzéssel. Ezt nem ritkán a petefészek policisztás megnagyobbodása kíséri, ami a többi CAH formára is jellemző.

-

A CAH recesszíven öröklődő betegség, leggyakoribb formájában a 6. kromoszómán lévő 21-hidroxiláz enzim génje (CYP21A2 gén) mutálódott – más gének igen ritkán vesznek részt a betegség kialakulásában, de a szakirodalom 17-alfa-hidroxiláz hiány, 3-béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz hiány, 11-béta-hidroxiláz hiány és citokróm P450 oxidoreduktáz hiány változatokat is ismer. A magyar népességben a mutáns gént hordozók gyakorisága kb. 1:50, így a hordozók házasságának a valószínűsége 1:2500. Az Egyesült Államokban és Európában a betegség előfordulásának gyakorisága 1:10.000 és 1:15.000 közötti, ezért a ritka betegségek közé tartozik, de vannak olyan népcsoportok, ahol jóval gyakoribb (a jupik eszkimók között például 1:282). Az Egyesült Államokban 2005 óta a betegség szűrése része az ún. RUSP szűrőprogramnak (Recommended Uniform Screening Panel). Ha a családban született már egy CAH-gyermek, akkor jogosan merül fel, hogyan kerülhető el a következő gyermek betegsége. A betegség megállapítható már magzati korban (3-12. terhességi héten a magzatbolyhok, a 15-20. terhességi héten a magzatvíz vizsgálatával). A terhesség megszakítása érintett magzat esetében sem indokolt, mivel megfelelően kezelhető betegségről van szó. Az érintett lány magzatok külső nemi szervének elváltozása viszont megelőzhető, ha az anya a terhesség legelején (az első kimaradt menstruáció hetének végétől) olyan gyógyszert kezd szedni (dexametazon), ami átjutva a magzatba megakadályozza a magzat mellékveséjében férfi hormonok termelődését. A születés előtti kezelés a legutóbbi ajánlások alapján is kísérleti terápiának minősül, csak tanulmányok keretében folytatható, a megfelelő speciális engedélyek és beleegyezések után. Az édesanyák kezelése a gyermekendokrinológus és a gondozó nőgyógyász szoros együttműködésével lehetséges.

Megfelelően kezelt CAH-betegnél a szülőkéhez hasonló testmagasság, valamint normálisan zajló serdülés várható. Későn felismert, illetve a nem megfelelően kezelt beteg végső testmagassága elmarad a családjában várhatótól, illetve egyes serdülési jelek túl korán, mások későn jelenhetnek meg. A súlyos formában szenvedő lányoknál viszonylag gyakori, hogy a menstruáció későn kezdődik, szabálytalanul és ritkán jelentkezik. Mivel a CAH-lányoknak a fiús irányba csúszott külső nemi szerveik ellenére normális petefészkük és méhük van, lehetőségük van normális terhességre. A sóvesztők teherbeesési valószínűsége azonban kisebb, mint az egészségeseké.

A kezelés gyógyszeres, lányoknál viszont a műtéti kezelés is szóba jöhet. A gyógyszeres kezelés hormonpótlásból és konyhasó pótlásból áll. Mellékvesekéreg hormon, szteroid (hidrokortizon) adásával visszaszorítható a kórosan fokozott férfihormon képződés. Ezt a gyógyszert az egész élet során nap mint nap szedni kell. Szükséges adagja a testfelszínnel arányosan az évek során lassan nő, de egyéni beállítást igényel. A napi adagot a jelenlegi hazai gyakorlatban általában három egyenlő részre osztva adják be (reggel, délben-kora délután, illetve este). Sóvesztő betegek ezenkívül sóvisszatartó hormon (fludrokortizon) és csecsemőkorban konyhasó rendszeres adását is igénylik. Utóbbi az első év során sós tea itatásával juttatható be, később az étel ízlés szerinti sózásával. A szervezetet károsító (stressz) helyzetben (pl. 38 °C feletti láz, műtét, gyomorbél hurut) a hidrokortizon adagot átmenetileg két-háromszorosára kell emelni szükséges  és főleg az ilyen helyzetekben hasznos, hogy az Efmody eltérő hatáserősségű tablettákkal kerül forgalomba. Fejlődésben lévő CAH-beteg részére a szteroid kezelés életfontosságú, ám a megfelelő adag használatával elkerülhetőek a mellékhatások, mivel csak az élettanilag szükséges pótlásra kerül sor. A szervezet aktuális igénye azonban szűk tartományban van, ezért könnyen előfordulhat túladagolás, illetve elégtelen adagolás is. Túladagolás lassítja a növekedési ütemet, emeli a vérnyomást és súlytöbblet kialakuláshoz vezet. Elégtelen adagolás mellett a növekedés és a csontérés előnytelenül felgyorsul, valamint korai szeméremszőrzet megjelenés, illetve fokozott szőrösödés jöhet létre.

Súlyos formában szenvedő CAH-lányok műtétet is igényelnek. A külső nemi szervek plasztikai műtétjének optimális időpontját az adott sebészteam gyakorlata határozza meg. Magyarországon általában egy és két éves kor között szokták elvégezni, de a nemzetközi ajánlásokban csecsemőkori és serdülőkor előtti műtéti javaslat egyaránt megtalálható. A műtét lényege a csikló megkisebbítése, és a hüvelybemenet tágítása. A betegek egy része a pubertás idején újabb műtétet igényel a nemi életre alkalmas hüvely kialakítása céljából.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a márciusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 22-25 March 2021

Summary of opinion (EMA) – Efmody

Congenitalis adrenalis hyperplasia, 21-hidroxiláz defektus

Congenital adrenal hyperplasia: epidemiology, management and practical drug treatment

Congenital adrenal hyperplasia – Rare diseases

Landscape of Congenital Adrenal Hyperplasia Newborn Screening in the United States