Új kettős hatóanyagú készítmény melanóma kezelésére

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) július 18-21-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg a melanóma kezelésére szolgáló Opdualag (nivolumab/relatlimab, 240 mg/80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) készítményre (kérelmező: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG). A teljes indikáció szerint az Opdualag 12 éves vagy idősebb felnőttek és serdülők előrehaladott (nem operálható vagy áttétes) melanómájának első vonalbeli kezelésére javallott, ha a tumorsejtek PD-L1-expressziója <1%. A készítményt kizárólag onkológus szakorvos írhatja fel.

Az Egyesült Államokban az FDA már 2022. március 18-án engedélyezte a készítményt azonos márkanéven, a kérelmező itt a Bristol-Myers Squibb Company volt. A jóváhagyás a Project Orbis program keretében történt. Ezt a kezdeményezést 2019-ben az FDA Oncology Center of Excellence (Onkológiai Kiválósági Központ) hívta létre, és lényege, hogy egy onkológiai készítmény jóváhagyása során az USA, Kanada és Ausztrália hatóságai összehangoltan, együttműködve járnak el a programba bevont szerek esetében, így a pozitív vélemény (ún. szimultán döntés) mindhárom országban engedélyezést, de legalábbis korai hozzáférést jelent.

A hatóanyagokról (nivolumab és relatlimab)

Az Opdualag egyik hatóanyaga, a nivolumab egy programozott sejthalál 1 gátló (anti-PD-1), a relatlimab pedig egy limfocita-aktiváló gén 3 gátló (anti-LAG-3) monoklonális antitest. Kombinációban történő alkalmazásuk fokozza a T-sejtek aktiválását és a citokinszekréciót, így gátolja a tumorok növekedését.

Klinikai vizsgálatok

Az FDA az Opdualag engedélyét a randomizált, kettős-vak, 714 bevonásával végzett RELATIVITY-047 (NCT03470922) klinikai vizsgálat eredményeire támaszkodva adta ki, amelyben előzetesen kezeletlen, metasztatikus vagy irreszekábilis 3. vagy 4. stádiumú melanómában szenvedő betegek vehettek részt.

A vizsgálatból kizárták az aktív autoimmun betegségben szenvedő betegeket, a közepes vagy nagy dózisú kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel történő szisztémás kezelést igénylő betegségeket, valamint az aktív vagy kezeletlen agyi vagy leptomeningeális áttéteket. A betegeket 1:1 arányban randomizálták két karra: vagy Opdualagot (nivolumab 480 mg és relatlimab 160 mg) kaptak intravénás infúzióban 4 hetente, vagy nivolumabot 480 mg-ot intravénás infúzióban 4 hetente a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.

A fő hatásossági eredmény a RECIST v1.1 kritériumok alapján vakon, független központi felülvizsgálat (BICR) által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS-ben az Opdualag esetében a nivolumabhoz képest (HR=0,75; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,62, 0,92; p=0,0055). A PFS mediánja 10,1 hónap (95%-os CI: 6,4, 15,7) volt az Opdualag karon és 4,6 hónap (95%-os CI: 3,4, 5,6) a nivolumab karon. A hatásosság további eredményességi mutatója a teljes túlélés (OS) volt. Az OS végső elemzése statisztikailag nem volt szignifikáns (HR=0,80; 95% CI: 0,64, 1,01), az Opdualag karban a medián OS nem került elérésre (NR) (95% CI: 34,2, NR), míg a nivolumab karon 34,1 hónap (95% CI: 25,2, NR) volt.

Az Opdualag leggyakoribb mellékhatásai (≥20%) a mozgásszervi fájdalom, fáradtság, kiütés, viszketés és hasmenés voltak. A leggyakoribb laboratóriumi eltérések (≥20%) a csökkent hemoglobinszint, az alacsony limfocitaszám, a megnövekedett AST, a megnövekedett ALT és a csökkent nátriumszint voltak.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a júliusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 18-21 July 2022

CHMP summary of opinion for Opdualag

FDA approves Opdualag for unresectable or metastatic melanoma

U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol Myers Squibb’s Application for LAG-3-Blocking Antibody Relatlimab and Nivolumab Fixed-Dose Combination as Treatment for Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma

Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a Trial Evaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patients with Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets Primary Endpoint of Progression-Free Survival