Új kombinált kezelés mesotheliomában

Az EMBO Reports folyóiratban augusztus 5-én jelent meg a Peter MacCallum Cancer Centre kutatóinak cikke, amelyben egy olyan ősi szignalizációs útvonalon működő kombinációs kezelést írtak le, amely áttörést hozhat az igen rossz prognózisú mesothelioma terápiájában. Ez az ősi jelátviteli útvonal a “Hippo”, amelynek 20 évvel ezelőtti felfedezésében a Peter Mac programvezetője, Dr. Dr. Kieran Harvey is részt vett, és azóta már öt új kísérleti terápia hatásosságát és biztonságosságát vizsgálják korai fázisú klinikai vizsgálatokban.

A mesothelioma az összes daganatos megbetegedés kis százalékát képezi, Magyarországon évente átlag 70 férfi és 40 nő megbetegedését észlelik. Az adatok alapján is látható, hogy nagyobb arányban a férfiak esetében igazolható ez a rosszindulatú elváltozás (egyes felmérések 4:1 arányt, míg mások ennél kisebb arányt találtak a nemek vonatkozásában). Leggyakrabban 55-70 éves korúak esetén diagnosztizálják ezt a betegséget. A mesothelioma kialakulásának körülbelül 70-80%-a vezethető vissza azbesztexpozícióra, kisebb arányban található erionittal dolgozók körében. A veszélyeztetett csoportok közül kiemelendőek például az építőipari munkások, a kohászatban dolgozók. Megfigyelték, hogy a mellhártyát előzetesen érintő sugárkezelés után gyakrabban alakulhat ki mesothelioma. A mesothelioma kockázati tényezői között a dohányzás nem szerepel, de a dohányzás és az azbesztexpozíció megnöveli a tüdőrák gyakoriságát. A káros anyagokkal való érintkezés után több évtizeddel később lehet felismerni a mesotheliomát. A mellhártyán kialakult mesothelioma az esetek 90%-ában mellkasi folyadék megjelenésével jár. A betegek panaszai nagyrészt ezzel függenek össze: fulladást; száraz, erőltető köhögést észlelnek. A fulladás egy szubjektív érzet, s ezért ennek megállapításához is lehet alkalmazni vizuális analóg skálát. A betegek inkább a magasan felső testhelyzetben pihennek, lapos párna használatakor panaszaik fokozódnak. A légzési nehézség következtében könnyen fáradnak, nehezen mozognak. A mellhártyaizgalom fájdalommal jár együtt, ami főleg mély belégzéskor jelentkezik. Az általános rossz közérzet következtében a betegek étvágytalanná válnak, testsúlyuk csökken, ami további izomgyengeséget okozhat.

“A Hippo jelátviteli útvonal pontosabb leírásával kidolgozott kísérleti kezeléseink a TEAD, egy olyan fehérjetípus gátlásával működnek, amely segít a szervnövekedés szabályozásában. Az embereknél azonban valószínűleg rezisztencia alakul ki a kezeléssel szemben, ezért olyan módszereket kutatunk, amelyekkel ezt megakadályozhatjuk” - nyilatkozta Dr. Harvey. “Ennek érdekében teljesgenom-szűréseket végeztünk mesothelioma-sejtekben, és felfedeztük, hogy a rezisztencia a RAS-útvonalon (Rat sarcoma) alakul ki a TEAD gátlásával szemben. Az az izgalmas, hogy már rendelkezésre állnak olyan kezelések, amelyek ezt az útvonalat célozzák.”

Ezért a kutatók a mostani vizsgálatban kombinálták a TEAD-gátló és a RAS-gátló kezelést, és az eredmények azt mutatták, hogy ezek a hatóanyagok szinergikusan működtek több mesothelioma és tüdőrákos sejtvonal és tumor proliferációjának gátlásában, egyelőre in vitro körülmények között.

Dr. Harvey kifejtette, hogy a következő lépés a TEAD-gátló és a RAS-útvonal gátlójának kombinációjából álló kezelés tesztelése mesotheliomában szenvedő embereken, hogy az elvileg működőképes kezelés hatásosságát valós körülmények között is értékelni lehessen.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

An ancient signaling pathway and 20 years of research offer hope for rare cancer

Identification of resistance mechanisms to small-molecule inhibition of TEAD-regulated transcription

Irodalmi hivatkozás:

Aishwarya Kulkarni et al, Identification of resistance mechanisms to small-molecule inhibition of TEAD-regulated transcription, EMBO Reports (2024). DOI: 10.1038/s44319-024-00217-3