Új terápia gyermekkori neuroblasztóma kezelésében
A TIGIT-PD-L1 immunellenőrzőpont-gátló kombinált blokádja sikeresnek mutatkozott állati modellszervezetekben, hamarosan remélhetőleg megkezdődhetnek a klinikai vizsgálatok.
A Cancer Cell folyóiratban január 4-én jelent meg a Hollandiában működő Princess Máxima Center kutatóinak cikke, amelyben a neuroblasztóma tumorok részletes atlaszát készítették el, rámutatva az immunterápiás kezelési módszerek új lehetséges célpontjaira. Sikerült egy olyan fékmechanizmust azonosítaniuk az immunrendszerben, amelyet már létező immunterápiás kezelésekkel blokkolni lehet. Ez a módszer új kezelési lehetőséget jelenthet a rosszindulatú neurológiai daganatok, a neuroblasztómák terápiájában.
A szervezet saját immunrendszerét célzó immunterápiás beavatkozások közé tartozik az anti-GD2 terápia, amely az elmúlt évek során 15%-kal javította a neuroblasztómás gyerekek túlélési esélyeit. Csakhogy ez az immunterápiás kezelés még nem működik elég hatásosan, ráadásul nem is minden gyermekkorú beteg reagál rá. A mostani kutatás során pontosan ez volt a kutatók által feltett kérdés: miért nem működik az immunterápiás kezelés egyes gyerekeknél? Ennek megválaszolása érdekében a kutatók igen részletes felbontásban kezdték meg neuroblasztómás gyerekek daganatainak feltérképezését, melynek során egyetlensejt RNS-szekvenálással elemezték 19 gyermek összesen 24 daganatát. Az egyetlensejt RNS-szekvenálás egy olyan technika, amellyel a daganatban lévő sejteket - beleértve a rákos és immunsejteket is - egyedi szinten lehet vizsgálni.
A tudósok több mint 22 ezer egyedi sejtet elemeztek, és megfigyelték, hogy az immunrendszer T-sejtei nem működtek rendeltetésüknek megfelelően a neuroblasztóma tumorokban. Ezeknek a diszfunkcionális T-sejteknek a felszínén gyakran volt azonosítható egy TIGIT nevű fehérje, amely fékezi a T-sejtek aktivitását, vagyis azt a parancsot közvetíti, hogy az immunrendszer ne támadja meg a tumorsejteket.
Az immunterápiás kezeléseknek ma már létezik egy olyan csoportja, amely képes kikapcsolni ezt a féket. Ezt a gyógyszerosztályt nevezik immun-ellenőrzőpont-gátlóknak (immune checkpoint inhibitors), és az ilyen készítmények célja az immunrendszer aktiválása a rákos sejtek eltávolítása érdekében.
A kutatók mesterséges 3D-s minitumorokban (organoidokban) és egér modellszervezetekben is azt figyelték meg, hogy a TIGIT (Ig és ITIM doménekkel rendelkező T-sejt immunreceptor) és egy másik, PD-L1 nevű fehérje elleni ellenőrzőpont-gátlók (checkpoint inhibitors) kombinációja sikeresen pusztította el a neuroblasztóma sejteket. A kutatók egerekben is képesek voltak szimulálni a kiújuló neuroblasztómát, a betegség agresszív formáját, amelyet kemoterápiával és anti-GD2 immunterápiával kezelnek. Ez a vizsgálat is azt mutatta, hogy az új ellenőrzőpont-gátló kezelési kombináció hosszabb túlélést eredményezett.
A TIGIT-et és a PD-L1-et blokkoló és az immunrendszert aktiváló gyógyszereket, a tiragolumabot és az atezolizumabot klinikai vizsgálatokban felnőtteknél már alkalmazzák egyes rákos megbetegedések, többek között tüdő- és májrák kezelésére. A kutatók most a Roche gyógyszergyártó céggel együttműködve klinikai vizsgálatot indítanak neuroblasztómás gyermekek számára Európában és az Egyesült Államokban.
Dr. Judith Wienke, a Princess Máxima gyermekonkológiai központ vezető kutatója, a tanulmány társvezetője elmondta: “Munkánk során nagy felbontású térképet készítettünk a neuroblasztóma tumorok immunrendszeréről, ami egyedülálló betekintést nyújtott arra vonatkozólag, hogy a különböző immunsejtek működése hogyan tér el a normálistól a daganatokban. A neuroblasztómáról készített immunatlaszunk fontos új kiindulópontot kínál ezen gyermekkori daganatos betegség immunterápiájának fejlesztéséhez. Kutatásunk egyelőre még korai fázisánál tart, de az új immunterápiás kombináció laboratóriumi eredményei nagyon biztatóak. A következő lépés az, hogy ezt a kísérleti kezelést klinikai vizsgálatban teszteljük. Vizsgálni fogjuk a kombinált kezelés biztonságosságát és lehetséges előnyeit metasztatikus és kiújuló neuroblasztómában szenvedő gyermekeknél.”
A szintén a Princess Máxima központban dolgozó Prof. Dr. Jan Molenaar, a kutatás társvezetője elmondta: “Fantasztikus, hogy a neuroblasztóma biológiájával kapcsolatos alapkutatás eredményeit szinte azonnal át tudtuk ültetni a klinikumba - még soha nem tapasztaltam, hogy ez ilyen gyorsan megtörtént volna. Alig várom, hogy megkezdődjön a klinikai vizsgálat, hogy végre kiderüljön, hogy a neuroblasztómás gyermekek profitálhatnak-e az immunterápiák ezen új kombinációjából. Az immunterápiát egyre több rákos gyermeknek kínálják - akár kísérleti kezelésként, akár a standard kezelés részeként. A daganatok immunrendszerének alapkutatása elengedhetetlen az immunterápiás módszerek hatékonyságának javításához és a mellékhatások csökkentéséhez.”
Prof. Dr. Max van Noesel gyermekonkológus, a Princess Máxima Center gyermekonkológiai központ szolid tumorokkal foglalkozó részlegének igazgatója, aki szintén részt vett a kutatásban, elmondta: “Felnőtteknél az immun-ellenőrzőpont-gátlók, az ún. checkpoint inhibitor-ok - a szervezet saját immunrendszerét fékező terápiák - jelentős javulást eredményeztek például a melanóma és a tüdőrák kezelésében. A legismertebb olyan ellenőrzőpont-gátlók azonban, amelyek a PD-L1 fehérjét célozzák, még nem mutattak hatást pediátriai alkalmazás során. A mostani vizsgálatunkban alkalmazott egyetlensejt megközelítésnek köszönhetően a PD-L1 mellett egy másik célpont, a TIGIT is előkerült. A TIGIT és a PD-L1-blokkolók kombinációjának hatását vizsgáló klinikai vizsgálat előkészületei már előrehaladott állapotban vannak. Kíváncsian várom, hogy ez a biológiai alapkutatásokon alapuló megközelítés valóban változást hoz-e a magas kockázatú vagy kiújult neuroblasztómában szenvedő gyermekek számára.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Immune atlas at cell level points to new combination treatment for incurable childhood cancer
Irodalmi hivatkozás:
Integrative analysis of neuroblastoma by single-cell RNA sequencing identifies the NECTIN2-TIGIT axis as a target for immunotherapy, Cancer Cell (2024). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.12.008. www.cell.com/cancer-cell/fullt … 1535-6108(23)00436-1
