Új vizsgálati készítmény gyermekkori növekedésihormon-hiány kezelésére

A Pfizer január 4-én jelentette be, hogy a meggyőző vizsgálati eredmények alapján az FDA befogadta új biológiai készítményként történő engedélyeztetésére vonatkozó kérelmét (BLA; Biologics Licence Application). A szomatrogon hatóanyagú gyógyszerét gyermekkori növekedésihormon-hiány indikációban fogják értékelni. A biológiai szer előnye a jelenleg rendelkezésre álló többi készítményhez képest, hogy azoktól eltérően nem naponta, hanem csak hetente kell adagolni. Az FDA a forgalomba hozatali engedélyt várhatóan 2021 októberében fogja kiadni (PDUFA date). A szomatrogon ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést kapott az Egyesült Államokban és az Európai Unióban is, mivel a gyermekkori növekedésihormon-hiány (GHD; growth hormone deficiency) előfordulásának gyakorisága körülbelül 1:4000 (a felnőttkori formáé pedig 1:20000).

A hatóanyagról (szomatrogon, MOD-4023)

A szomatrogont az OKPO Health Inc nemzetközi gyógyszerkutató vállalat fejlesztette ki, és 2014-ben kötött globális együttműködési szerződést a Pfizerrel, melynek értelmében az OPKO a klinikai vizsgálati programért, a Pfizer pedig az engedélyeztetésért és a termék forgalomba hozataláért felel. A szomatrogon egy vizsgálati fázisban levő glikozilált biológiai készítmény, mely a humán növekedési hormon aminosav-szekvenciáját tartalmazza az N-végen a humán korion-gonadotropin (hCG) béta láncából származó C-terminális peptiddel (CTP), a C-végen pedig a CTP két kópiájával. A glikoziláció és a CTP domének növelik meg a hatóanyag felezési idejét, így lehetséges a heti egyszer adagolás.

A klinikai vizsgálatról

A Pfizer BLA-kérelmét az FDA egy 224 pubertáskor előtti (gyermekkorú) beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus (több mint 20 országban folytatott), fázis III klinikai vizsgálat (NCT02968004) eredményei alapján fogadta be, melyben a hetente egyszer adagolt szomatrogon hatásosságát és biztonságosságát egy komparátor készítménnyel, a napi adagolású Genotropin®-nal (szomatropin, engedélyezett indikációk: GHD, Turner-szindróma, Prader-Willi szindróma) hasonlították össze. A vizsgálat elsődleges végpontja a gyermekek centiméterekben mért évenkénti növekedési sebessége volt. Ezen felül összesen 6 másodlagos végpont is meghatározásra kerül, és két külön végpont vonatkozott a készítmény beadására használt injekciós toll biztonságosságára. Az eredmények szerint a szomatrogon az elsődleges végpontot teljesítette, az éves növekedési gyorsaság 10,12 cm/év volt, míg a komparátor készítmény esetében 9,78 cm/év. A résztvevők a szomatrogont jól tolerálták, a mellékhatások típusa, gyakorisága és súlyossága is hasonló volt a szomatropin karon jelentkező mellékhatásokhoz.

A gyermekkori növekedésihormon-hiányról (GHD) és a Turner-szindrómáról

A gyermekek korfüggő, szokványos testmagassága a 3 és 97 percentilis között van, és típusosan a szülői percentilis tartományban növekednek. Az ettől való eltérés növekedési zavarra utal. Ilyenkor először a testarányokat, valamint a biológiai kort jellemző csontfejlettséget (csontkor) kell vizsgálni. Utóbbi módszere a bal kézről készült röntgenképen az egyes csontok fejlettségének elemzése és nemzetközileg elfogadott módon történő értékelése: az összesített adatuk táblázat alapján adja meg a csontkort. Olyan gyerekek esetében, akiknek a testmagassága a 3 percentilis alatt van, és alacsonyságuk nem magyarázható más, már azonosított betegséggel, a kivizsgálás egyik lépése a GHD igazolása vagy kizárása. A GH (növekedési hormon) termelése periodikus: oszcillációkkal tarkított napszakos ingadozást mutat. Alaphelyzetben igen kis koncentrációban választódik el, így szérumszintje a nap során egészséges emberben is többnyire alacsony. Ezért random vett vérből a GH-szint meghatározásának - GHD gyanúja esetén - nincs diagnosztikus jelentősége. A GH-szekréció kapacitásának felmérésére növekedési hormon elválasztását serkentő anyagok használatosak: jelenleg a mindennapi gyakorlatban az inzulin adását követően kialakuló hipoglikémia ill. az arginin serkentő hatását használjuk ki. A diagnózis felállításához két különböző próba elvégzése szükséges. A típusos és az elégtelen GH-termelés közti elvágási határ sokat változott az elmúlt évek során. A mai magyar szabályok szerint GHD megállapításához – a klinikai kritériumok mellett - a növekedési hormon csúcsnak 10 ng/ml alatt kell lennie. Segíti a diagnózis felállítását az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintjének mérése. Ez nem helyettesíti a GH szekréciós próbákat, de a normális szint alá vagy annak alsó tartományába eső értékek felhívják a figyelmet a növekedési hormon hiány lehetőségére. Ismert, hogy a növekedési hormon hiánya mellett növekedési elmaradáshoz vezet az is, ha a hormon elválasztás nem követi a fiziológiás ütemet: a csúcsok nagysága és amplitúdója nem megfelelő (ún. neuroszekretoros diszfunkció). Ezen diagnózis felállításához az éjszakai órákban 12 órán át 15-20 percenkénti vérvétel, a csúcsok magasságának megfigyelése és a minták GH-szintjének átlagolása szükséges. A bonyolult és költséges vizsgáló eljárás egyelőre nem lett a mindennapi rutin része.

A növekedési hormon hiány hátterében számos ok állhat. Lehet veleszületett vagy szerzett, okozhatják a hipotalamusz-hipofízis rendszer fejlődési rendellenességei vagy agyi térfoglaló folyamatok. Ezen morfológiai eltérések felderítésére - a növekedési hormon hiány diagnózisának felállítását követően, a kezelés megkezdése előtt - kötelező elvégezni a hipotalamusz-hipofízis régió MRI vizsgálatát. Növekedési hormon hiányhoz vezethet a koponya besugárzás is. Súlyos koponyatraumát követően évek múlva a betegek jelentős hányadában figyelhető meg a GH szint csökkenése. Így mind a besugárzást kapott, mind a súlyos koponyatraumát átélt gyerek testmagasságának követése elősegíti a GHD korai diagnózisát.

A növekedési hormon kezelés megkezdése után a betegek rendszeres kontrollt igényelnek. Három havonta ellenőrizni kell testmagasságukat. A gyógyszeradagot a növekedési ütem szerint kell módosítani. A kezelés során igyekezni kell az IGF-1 szintet a normál tartományon belül tartani, és mivel a növekedési hormon kontrainzuláris hormon, a szénhidrátanyagcserét is rendszeresen ellenőrizni kell. A növekedési hormon hiány jelentkezhet izoláltan, de része lehet a multiplex hipofízis hormonhiánynak (panhipopituitarizmus) is, így a betegek ez irányban is odafigyelést igényelnek. A kezelés a növekedési zóna lezárultáig folytatható, vagyis addig, amikor a csontkor eléri lányoknál a 15, fiúknál a 16 évet, illetve az éves növekedési sebesség 2 cm alá csökken.

A Turner-szindrómáról

A Turner-szindróma (más néven Ullrich-Turner szindróma) egy kizárólag nőknél előforduló kromoszóma-rendellenesség, mely körülbelül 2500 lány újszülöttből egyet érint világszerte. Az egészséges nők esetében két X-kromoszóma van a sejtekben, a Turner-szindrómás lányoknál azonban csak az egyik van jelen, a másik pedig vagy hiányzik, vagy módosult formában hordozzák a testi sejtek. Leggyakoribb ismertetőjele az alacsony termet, amely 5 éves kor környékén már egyértelműen észrevehető. A Turner-szindrómás lányok körülbelül 30 százalékánál nyaki bőrredők alakulnak ki, hajuk – a nyak hát felé eső részein – mélyen lenőtt, jellemző továbbá a karok és a lábak duzzadtsága (limfödéma), a csontvázrendszer rendellenességei és a veseproblémák. A Turner-szindrómás esetek felében-egyharmadában szívrendelleneségek, például az aorta szűkülete vagy az aorta szívbillentyűjének abnormalitásai is előfordulnak. A szívrendellenességek következtében kialakuló szövődmények akár életveszélyessé is válhatnak. A Turner-szindrómás lányok és nők többségénél nem csökkennek a szellemi képességek. A kognitív fejlődésben lehetnek lemaradások, a nonverbális úton történő tanulásban pedig hiányosságok, ahogyan viselkedészavarok is megjelenhetnek, ezek előfordulási gyakorisága azonban egyénenként változó. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

US FDA Accepts Regulatory Submission from Pfizer and OPKO for Review of Somatrogon to Treat Pediatric Patients with Growth Hormone Deficiency

OPKO and Pfizer Announce Positive Phase 3 Top-Line Results for Somatrogon, an Investigational Long-Acting Human Growth Hormone to Treat Children with Growth Hormone Deficiency

Pfizer and OPKO's Growth Hormone Drug Effective in Late-Stage Trial

OPKO Health Announces Positive Top-Line Results of Phase 3 Efficacy and Safety Study of Somatrogon for the Treatment of Japanese Children with Growth Hormone Deficiency

Positive Phase III top-line results for somatrogon

Pfizer presents growth hormone data ahead of FDA filing

OR10-06 Somatrogon Growth Hormone in the Treatment of Pediatric Growth Hormone Deficiency: Results of the Pivotal Pediatric Phase 3 Clinical Trial

Safety and Efficacy Phase 3 Study of Long-acting hGH (MOD-4023) in Growth Hormone Deficient Children

Sólyom János: A növekedés és a nemi érés zavarai.