hirdetés

USA: etikai engedély géneditálás klinikai vizsgálatára

Ha az FDA és a vizsgálati központok is jóváhagyják, megindulhat a CRISPR/Cas9 eljáráson alapuló T-sejt géneditálás klinikai vizsgálata myelomában, melanomában és sarcomában.

hirdetés

Tavaly júniusban az Egyesült Államok Szövetségi Biológiai Biztonsági és Etikai bizottsága engedélyezte a Pennsylvania Egyetem kutatói számára, hogy a genom szerkesztésén (géneditálás) alapuló CRISPR technológia alkalmazásával embereken végezzen klinikai vizsgálatot, melyben a betegek T-sejtjeit módosítanák úgy, hogy hatékonyabbak legyenek a myeloma multiplex, melanoma vagy sarcoma elleni küzdelemben. A vizsgálat már az idén megkezdődhet, amennyiben az FDA, illetve a potenciális vizsgálati központok is jóváhagyják a benyújtott protokollt. A finanszírozást az internetes zenemegosztó-fájlcserélő Napsterrel milliárdossá vált Sean Parker végzi (aki egyébként jelenleg a Spotify igazgatótanácsának is tagja, korábban pedig a Facebook első elnöke volt) a tavaly létrehozott Parker Institute for Cancer Immunotherapy intézeten keresztül.

Mi a CRISPR/Cas9 eljárás lényege?

Eredetileg a CRISPR-technológia egy olyan alapkutatásból fejlődött ki, melyben azt vizsgálták, hogyan veszik fel a harcot a baktériumok a vírusfertőzésekkel. Számos baktériumban működik egy olyan adaptív védekezési mechanizmus, amely lehetővé teszi, hogy a fertőző vírus DNS-ét a baktérium saját DNS-ébe építse be az ún. CRISPR helyre (clustered regularly interspaced short palindromic repeats - csoportos, szabályosan megszakított rövid palindrom ismétlések). A baktérium tehát eltárolja a fertőző vírus DNS-ét, egyfajta fantomképet tárol a vírusról, hogy legközelebb azonnal le tudja tartóztatni. A CRISPR-rendszer része a Cas9 nevű fehérje, egy molekuláris olló, mely a felismert célpontnál képes elvágni a vírus DNS-ét. A Cas9 működésének tanulmányozása közben jöttek rá a kutatók, hogy alkalmazásával nagy pontossággal lehet meghatározott DNS-szakaszokat kivágni vagy beilleszteni a sejtekbe. Például ki lehet vágni egy beépült HIV-vírus DNS-ét a fertőzött emberi sejtekből, vagy „megjavíthatjuk” a sarlósejtes vérszegénységet, cisztás fibrózist vagy Huntington-kórt okozó mutációkat. Ilyen pontos és viszonylag egyszerű technológia korábban még nem állt rendelkezésre.

CRISPR/Cas9 eljárást alkalmazó klinikai vizsgálatok

A Pennsylvania Egyetem klinikai vizsgálatában 15 betegen mérnék fel a kísérleti terápia biztonságosságát, illetve azt is, hogy mennyire lehetséges a módszerrel genetikailag szerkesztett emberi T-sejteket gyártani. Első lépésben a kutatók a T-sejtek kivonásával és azokat a CRISPR módszerrel genetikailag módosítva olyan T-sejteket hoznának létre, amelyek tumorsejteket lennének képesek megcélozni és elpusztítani. A vizsgálatokat a texasi Anderson Rákkutató Központban (9 beteg) és a California Egyetemen (San Francisco, 3 beteg) valamint a Pennsylvania Egyetemen (3 beteg) végeznék, és az utolsó helyszínen történne a genetikailag módosított T-sejtek előállítása is.

A hagyományos géntechnológiai megoldás esetében a betegekből kivont T-sejteket úgy módosítják, hogy úgynevezett CAR (chimeric antigen receptor; kiméra antigénreceptor) régiót hordozzanak. Amikor a T-sejteket visszajuttatják a betegbe, a CAR felismeri a tumorsejtek felületén található antigéneket, például a NY-ESO-1 antigént, és ehhez kötődve semmisíti meg a tumorsejtet. Sajnos azonban ez a módszer csak bizonyos típusú daganatos betegségek esetén hatékony, leginkább a leukémia egyes típusainál, ám szolid tumorok esetében az eredmények csalódást keltőek. Ráadásul számos, korábban javulást mutató betegnél a betegség visszatér, valószínűleg azért, mert a tumorok idővel elkezdik kitaszítani a T-sejteket.

A Pennsylvania Egyetem vizsgálatában a CRISPR módszerrel két olyan gént vágnak ki a T-sejtekből, amelyek a remények szerint meggátolják a betegség visszatérését, így a kezelés hatása tovább fennmarad. A tumorsejtek felületén találhatók a PD-1 nevű antigének, amelyekhez kötődve a T-sejtek inaktiválódnak, azaz a tumorsejt egyfajta „csaliként” használja ezeket az immunrendszer válaszlépésének gyengítésére. A megoldás: vágjuk ki a PD-1 gént, így a tumorsejtnek ezt a védekezési mechanizmusát ki tudjuk kerülni. A CRISPR másik célpontja a T-sejt egyik természetes receptora, az endogén TCR, melynek kivágásával a kutatások szerint még hatékonyabb működés érhető el. Egereken végzett kísérletek eredményei szerint a PD-1 és TCR nélküli T-sejtek a kontrollnál nagyobb mértékben csökkentették a tüdődaganatok méretét. Mivel a CRISPR nagyon pontos módszer ugyan, mégsem teljesen tökéletes, ezért a módosított T-sejtek bizonyos százalékában meg fog maradnia a PD-1 és a TCR, ám ha ezek szintje megfelelően alacsony, az eddigi laboratóriumi adatok szerint a kezelés jóval hatékonyabb lesz a hagyományos módszernél, már csak azért is, mert a két gén kivágása (az eljárás 35 napot vesz igénybe) egyben a T-sejtek perzisztenciáját is növeli.

Kisebb meglepetésnek számít, hogy a Pennsylvania Egyetem előbb kapott etikai bizottsági jóváhagyást, mint az Editas nevű biotechnológiai cég, akik a CRISPR technológiát első lépésben a vakság egyik ritka fajtája, a veleszületett Leber-szindróma kezelésében próbálták volna ki, ám a hírek szerint 1-2 éven belül meg fogják kapni az FDA engedélyét is. A Leber-szindrómában szenvedő betegek születéskor erősen gyengénlátók, és mivel a betegség miatt a retina fotoreceptorainak működéséhez szükséges rodopszin szintézisét végző gének egyike működésképtelen, 30-40 éves koruk környékére el is vesztik látásukat. A betegség mindössze 600 embert érint az Egyesült Államokban, tehát viszonylag behatárolt a populáció, ráadásul a betegséget egyetlen hibás gén okozza, amelyet elméletileg a CRISPR módszerrel könnyű kijavítani. Ehhez egy vírust tartalmazó oldatot fecskendeznének a szembe, mely DNS-ében tárolja azokat az információkat, amelyek szükségesek azon enzim létrehozásához, mellyel ki lehet vágni a problémás gén egy szakaszát. Ez egy körülbelül 1000 bázispár méretű szakasz a CEP290 nevű génen, majd a hiányzó részt úgy egészítik ki, hogy a „helyreállított” gén már működő fehérjéket kódoljon. Kockázati tényező viszont, hogy nem tudni, okozhat-e nemkívánatos változásokat az emberi DNS-ben a kezelés, mivel a módszer esetében félő, hogy kis eséllyel bár, de egy nagyon hasonló szakasz található valahol máshol is, melyet a beavatkozás ugyanúgy „megjavít” majd, mint a hibás szakaszt (ez az ún. off-target hatás).

Hogyan vélekedik az eljárás alkalmazhatóságáról/engedélyezhetőségéről az FDA?

Az élelmiszerekkel és gyógyszerekkel foglalkozó FDA a Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) értelmében a CRISPR/Cas technológiával előállított termékeket azok felhasználási célja szerint sorolja a következő kategóriákba: élelmiszer, élelmiszer-adalék, gyógyszer, dohánytermék; gyógyszereknél pedig a Public Health Service Act (PHS Act) előírásainak megfelelően a „biológiai termék” megjelölést fogja alkalmazni.

Az Egyesült Államokban már most kapható és termeszthető egy olyan étkezési célú csiperkegomba fajta, melyből CRISPR-technológiával vágtak ki néhány bázispárt a barnulásért felelős polifenol-oxidázt termelő 6 gén egyikéből, azaz a gomba a levegőn hagyva sem barnul meg. Még csak a génmódosított szervezetekre (GMO) vonatkozó törvény hatálya alá sem esik, azaz jelölni sem kell a pulton, mert az APHIS (Egyesült Államok Állat- és Növény-egészségügyi Szolgálata) szerint nem minősül olyan terméknek, amelyet szabályozniuk kellene, hiszen nincs benne idegen szervezetből származó gén, és a genetikai állományt is csak úgy változtatták meg, hogy az más módszerekkel is elérhető lett volna. Az utóbbi 5 évben az USA-ban 30 hasonló termék csúszott ki ilyen módon a transzgénikus szervezetekre vonatkozó szabályozás hatálya alól.

Tehát az FDA nem a technológia, hanem a rendeltetés szerint szabályoz, vagyis a CRISPR/Cas módszerrel előállított termékek azonos csoportba fognak kerülni a hasonló felhasználási célú, de más technológiával előállított termékekkel. A első CRISPR/Cas termékek/eljárások engedélyezésénél, különösen azoknál, amelyek a beteg genomjában okoznak maradandó változást – mivel teljesen új technológiáról van szó – az FDA valószínűleg igen konzervatív álláspontot alakít majd ki, azaz nagyon tüzetesen fogja vizsgálni a biztonságosságot és az off-target hatás bekövetkezésének valószínűségét, még akkor is, ha a jelenlegi szakirodalmi adatok szerint ennek esélye igen csekély. Valamivel rövidebb engedélyezési eljárásra számíthatnak azok a termékek, ahol nem a beteg testében található sejtek genetikai állományát, hanem csak a betegből kivont, majd visszajuttatott sejtek állományát módosítják/szerkesztik, nem véletlen, hogy az eddig elbírálásra benyújtott protokollok is pont ilyen eljárásokra vonatkoznak.

Az FDA már tavaly jelentős erőket mozgósított annak érdekében, hogy a CRISPR-technológiát alkalmazó eljárások/termékek jövőbeni elbírálásánál kellő információkkal rendelkezzen, és egy munkacsoportot hozott létre a módszer előnyeinek és kockázatainak feltárására. Nem véletlenül tettek így, mivel csak a tavalyi év első felében több mint 300 olyan tudományos publikáció látott napvilágot, mely a CRISPR technológia jövőbeli lehetséges alkalmazási területeivel foglalkozott. Az FDA bizottsága jelenleg 7 fő kérdést vizsgál a módszerrel kapcsolatosan:

  1. Pontosan hol tart a tudomány a géneditálás területén, illetve milyen irányokba fejlődhetnek ismereteink, és milyen előrelépések várhatók a kutatások során?
  2. Melyek azok az ígéretes klinikai alkalmazási területek, ahol a módszert hasznosítani lehetne?
  3. Mit tudunk az embereken végzett géneditálás hatékonyságáról és kockázatairól, és a kockázatok mérséklése mellett milyen kutatások vezethetnek a technológia specificitásának és hatékonyságának növeléséhez?
  4. Lehet-e ill. szükséges-e pontosan meghatározott tudományos előírásokat meghatározni az off-target genomváltozások precíz felmérésére, és ha igen, hogyan alkalmazhatók ezek az előírások a humán gyógyászatban?
  5. Megfelelőek-e az embereken végzett kutatásokra vonatkozó jelenlegi etikai és jogi normák ahhoz, hogy a humán géneditálásra is alkalmazhatók legyenek? Melyek a jelenleg és a közeljövőben alkalmazandó génszerkesztési technológiák etikai, jogi vagy társadalmi kihatásai?
  6. Milyen elvek vonatkozzanak a humán testi és ivarsejtek génszerkesztésére? Hogyan dönthetjük el, hogy mely kutatási irányok folytathatók és melyek nem? Milyen biztonsági garanciákat szükséges létrehozni annak érdekében, hogy a kutatások és a technológia felhasználása valóban a helyes, engedélyezett keretek között maradjon?
  7. Vannak-e példák arra, hogy nemzetközi környezetben hogyan érdemes foglalkozni az ilyen típusú kérdésekkel, problémákkal? Milyen lehetőségei vannak a jogharmonizációnak? Mi történik akkor, ha egyes országokban eltérő szabályozás van érvényben? Mit tanulhattunk az eddigi jogi esetekből, bírósági eljárásokból?

 

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.