Az Alzheimer-kór terápiájának kulcsa?

A szingapúri Nanyang Műszaki Egyetem (NTU Singapore) kutatói az agy immunsejtjeinek egy olyan „energiakapcsolójára” bukkantak, amely az Alzheimer-kór elleni új típusú gyógyszerek fejlesztésének alapjául szolgálhat a jövőben. Vizsgálataik során azt fedezték fel, hogy ennek a kapcsolónak a blokkolásával, kikapcsolásával javítható a mikroglia képessége a betegséget okozó toxikus lerakódások eltávolítására. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél az agy természetes, igen energiaigényes takarító mechanizmusát biztosító mikroglia általában valamilyen károsodást mutat, és nem képes feladatának végrehajtására. A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban február 14-én megjelent cikkben az Anna Barron vezetésével dolgozó kutatócsoport arról számol be, hogy a fenti felfedezésükre a transzlokátor fehérje tanulmányozása közben bukkantak. Ez a protein az immunsejtek mitokondriumaiban, energiatermelő sejtszervecskéiben található, és Barron kutatócsoportja már korábban rájött, hogy ha olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek ezt a fehérjét aktiválják, kevesebb toxikus lerakódás gyülemlik fel kísérleti egerek agyában, és az Alzheimer-modellként szolgáló beteg állatok állapota is javulást mutat – viszont eddig nem tudták megfejteni, hogy mi ennek a pontos mechanizmusa.

A kutatók arra figyeltek fel, hogy a transzlokátor fehérjét nélkülöző mikroglia igencsak hasonlított az idős vagy Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél látható mikrogliához. Az ilyen mikroglia energiatermelése igen alacsony hatásfokú volt, és állati modellszervezetekben nem is volt képes az Alzheimer-kór során megjelenő plakkok eltávolítására. A vizsgálatok során az is kiderült, hogy a transzlokátor fehérje hiányában a szervezet úgy kompenzál, hogy fokozza egy hexokináz-2 nevű enzim működését. Ez az enzim a cukormetabolizmusért felelős, és képes ugyan energiatermelésre, de a normál anyagcsereútnál sokkal rosszabb hatásfokkal. Az igazán meglepő megfigyelés az volt, hogy a hexonkináz-2 akkor aktiválódott, ha a mitokondriumokhoz kapcsolódott, illetve akkor is, amikor a béta-amiloid toxikus formáival nagyobb mennyiségben került érintkezésbe – pont ahogyan az Alzheimer-kór esetében történik.

Ezért a kutatók megpróbálták manipulálni a hexokináz-2 enzimnek a mikroglia energiatermelésében betöltött funkcióját. Ehhez egy fénnyel aktiválható eszközt alkalmaztak: ha kék fénnyel világították meg az enzim egy genetikailag módosított változatát, akkor a kapcsolódási funkciót sikerült kiiktatni. Így az enzim nem aktiválódott, a sejtek pedig nem tudták ezt az alacsony hatásfokú energiatermelő útvonalat használni. A vizsgálati eredmények szerint ez a módszer átlagosan 20%-kal javította a mikroglia takarító funkcióját. Érdekes módon abban az esetben, ha a hexokináz-2 mitokondriumokhoz kapcsolódási képességét nem korlátozták, hanem csak egyszerűen inaktiválták az enzimet, az nem volt hatással a mikroglia takarítóképességére.

Barron szerint ezek a felfedezések olyan új Alzheimer-kór elleni gyógyszerek fejlesztését teszik lehetővé, amelyek kifejezetten az agy immunsejtjeinek metabolizmusára hatva lehetnek képesek a betegség kezelésére. Nem feltétlenül kell az új hatóanyagoknak a fentiekben leírt élettani útvonalra hatniuk; az is elképzelhető, hogy valamilyen más mechanizmus mentén növelhetik a mikroglia sejtjeinek energiatermelési hatékonyságát, mivel úgy látszik, ennek szerepe kulcsfontosságú az agy természetes védekezési mechanizmusának fenntartásában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Lauren H. Fairley et al, Mitochondrial control of microglial phagocytosis by the translocator protein and hexokinase 2 in Alzheimer's disease, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023).

Study shows new way to spur brain immune cells to clear toxic waste linked to Alzheimer's disease