Diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére engedélyezett szer
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte a diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére szolgáló Polivy (polatuzumab vedotin) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) november 14-én pozitív véleményt fogalmazott meg a relapszáló/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) kezelésére szolgáló Polivy (hatóanyag: polatuzumab vedotin, gyógyszerforma: 140 mg-os por alakú koncentrátum oldatos infúzióhoz) készítményre (kérelmező: Roche Registration GmbH). A gyógyszer bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban alkalmazható. A Polivy a forgalmazási engedélyt az Egyesült Államokban a szokásos 10 hónappal szemben 6 hónapos eljárást lehetővé tévő elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) és gyorsított engedélyezési eljárás (accelerated approval) keretében 2019. június 10-én kapta meg (ugyanígy bendamusztin-rituximabbal kombinációban), korábban pedig már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) és ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést is kapott. Az USA területén a forgalmazási engedély jogosultja a San Francisco székhelyű Genentech, mely 2009 óta egy 46,8 milliárd dolláros részvényfelvásárlást követően vált a Roche leányvállalatává.
A hatóanyagról (polatuzumab vedotin)
A Polivy hatóanyaga, a polatuzumab vedotin (ATC kód: L01XC37) a csak a B-sejtek felszínén található CD79b fehérjét célzó antitest-gyógyszer konjugátum, mely egy olyan potens sejtosztódást gátló anyagot (monometil-aurisztatin E, MMAE) szállít a B-sejtekhez, ami a malignus B-sejtek pusztulását eredményezi. A polatuzumab vedotin a Genentech (Roche) saját fejlesztése, jelenleg a diffúz nagy B-sejtes limfómán kívül több ráktípus kezelésében is vizsgálják, például follikuláris limfómában. A készítményt a bendamusztin-rituximab kombinációval együtt 21 naponta 90 percen keresztül 1,8 mg/kg infúzió formájában kell adagolni összesen 6 alkalommal. Egy ilyen kezelési ciklus listaára az Egyesült Államokban 90 ezer dollár körüli (nagyságrendileg 27 millió forint). Ágazati elemzők szerint a Polivy könnyen elérheti az egymilliárd dolláros éves árbevételt, amennyiben 50%-os részesedést ér el a refrakter/relapszáló DLBCL betegek kezelésében az Egyesült Államokban és Európában egyaránt, valamint képes lesz megszerezni az első vonalbéli kezelések piacának 25%-át.
Az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADCs, antibody-drug conjugates) a biológiai gyógyszerek feltörekvő csoportjának számítanak a célzott tumorterápiában, néha „varázsgolyó”-ként is hivatkoznak rájuk, mivel a kemoterápiával ellentétben csak a tumorsejteket ölik el, míg az egészséges sejtekre nem fejtenek ki citotoxikus hatást. A gyógyszerkonjugátumok „magic bullet” (Zauberkugel) elnevezése még 1900-ból, Paul Ehrlich német Nobel-díjastól származik. Az antitest-gyógyszer konjugátum, mely gyógyszerként egy igen hatásos, de nagyobb mennyiségben az egészséges szövetekre káros hatással is rendelkező toxint is tartalmazhat, az célzott antitesthez való kapcsolódás (konjugálás) segítségével közvetlenül juttatható el a daganatos sejtekbe. Az antineoplasztikus hatóanyagok célzott szállítása fokozza az antitestterápia hatékonyságát, miközben szélesíti a kemoterapeutikumok terápiás indexét. A monoklonális antitest hozzákapcsolódik a célzott sejt felszínén található antigénhez, majd a teljes antitest-gyógyszer konjugátum internalizálódik, az antitesthez kötött gyógyszermolekula felszabadul, és a sejt a citotoxikus hatás következtében elhal. Ezt a stratégiát alkalmazzák a multidrug rezisztens sejtek esetében is.
Mellékhatások
A Polivy alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások a fertőzések, neutropénia, trombocitopénia, anémia, leukopénia, limfopénia, neuropátia, szédülés, köhögés, emésztő-szervrendszeri rendellenességek, kimerültség, láz, gyengeség, hidegrázás, valamint az infúzió beadási helye körüli reakciók voltak.
A diffúz nagy B-sejtes limfómáról (DLBCL)
A limfómák két fő típusa az elsősorban fiatalokat érintő Hodgkin-limfóma – amelyet felfedezőjéről Sir Thomas Hodgkinról neveztek el – és a non-Hodgkin-limfóma. Utóbbi kategórián belül is megkülönböztetjük a lassan osztódó sejtekből kialakult limfómát, amely jelenleg még véglegesen nem gyógyítható, de hosszan tünetmentesen, egyensúlyban tartható. A gyorsan osztódó sejtekből kialakuló agresszív limfómák ugyanakkor időben felismerve sikeresen kezelhetőek. Ezek közül is a leggyakoribb a diffúz nagy B-sejtes limfóma. A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) érett B-limfocitákból kiinduló, magas malignitású folyamat, amely a limfoproliferatív betegségek közel 30%-át kitevő leggyakoribb felnőttkori nyirokszervi tumor. Az Egyesült Államokban évente 18 ezer esetben diagnosztizálnak DLBCL-t, ez a limfómás esetek 22%-át teszi ki. A DLBCL patológiai, szövettani diagnózisa viszonylag könnyű. A sejtek jellemző morfológiával bíró nagy B-sejtek, viszonylag nagy laza kromatinszerkezetű maggal és jól körülírt, világos citoplazmával. A felszíni CD antigének közül az LCA, CD19, CD20, CD79A és CD22 mutat pozitivitást a legtöbb esetben. Ezen túlmenően számos marker jelen lehet (bcl-6, bcl-2, MUM1, CD10, CD30), amely további alcsoport-meghatározást tesz lehetővé.
A betegség klinikai, morfológiai, fenotípusos és genetikai szinten is rendkívül heterogén, amelynek hátterében már számos tényezőt azonosítottak: a limfómagenezis a B-sejt-fejlődés eltérő szakaszaiban alakul ki (sejteredet), eltérő jelátviteli pályákon keresztül valósul meg, valamint az epigenetikai módosulások és az immunsurveillance kikerülését elősegítő mutációk is további változatos genetikai hátteret adnak a daganatoknak. A diffúz nagy B-sejtes limfómás betegek többsége meggyógyítható a standard rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vincristin és prednizolon (R-CHOP) kezeléssel. (A ciklofoszfamid-vincristin-adriablasztin-prednizolon kemoterápiával a betegeknek már közel 50%-a meggyógyítható volt, majd a rituximab hozzáadásával a gyógyulási arány már 60% fölé emelkedett.) A betegek 30–40%-a azonban a kezelésre nem reagál, vagy betegségük kiújul (relapszáló/refrakter betegség). A jelenleg rendelkezésre álló ún. salvage-terápiák azonban csak e betegek negyedének nyújtanak reális gyógyulási esélyt, hatékonyabb első vonalbeli- és mentő kezelésekre lenne szükség. A molekuláris genetikai technikák gyors fejlődése a DLBCL biológiai sokszínűsége mellett az onkogenezis számos kulcspontjának megismeréséhez is vezetett. Az eltérő prognózisú germinális centrum eredetű és az aktivált B-sejt eredetű limfómák elkülönítésének napjainkra már nemcsak elméleti, de terápiás vonatkozása is lenne. Egyelőre megoldatlan a kettős genetikai károsodással járó (ún. „double-hit”) limfómák kezelése. Az új generációs szekvenálási technológiákkal a különböző jelátviteli utaknak, az immunrendszer ellenőrző pontjainak, a mikrokörnyezet szerepének jobb megismerésével új molekuláris szintű célpontok kerültek felismerésre. Ezen kulcspontokra ható gyógyszerek kifejlesztésével egyre több szer kerül klinikai vizsgálat keretén belül kipróbálásra. A DLBCL heterogenitása miatt fontos azon betegcsoportok azonosítása, akik számára egy adott célzott terápia várhatóan hatékony lesz. Ez a rizikóadoptált kezelés várhatóan a közeljövőben lehetővé válik a DLBCL-es betegek számára, bár napjainkban DLBCL-ben még az R-CHOP kezelés az arany standard.
Az utóbbi években elvégzett genetikai vizsgálatok számos új, a patogenezisben is szerepet játszó és terápiás célpontként is szolgáló mutációt azonosítottak a betegségben. A diagnosztika ma már rutinszerűen alkalmazza a 18-fluoro-deoxi-glükóz-pozitronemissziós komputertomográfiás vizsgálatokat a Lugano klasszifikációs rendszer részeként. Ezen adatok alapján egyre pontosabban meghatározható a betegek prognózisa, és kiválaszthatók azok a betegek, akik valamelyik új, szelektíven ható gyógyszerre esetleg reagálhatnak.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a novemberi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Summary of Opinion (SMOP)– Polivy (EMA)
A diffúz nagy B-sejtes limfóma genetikai és patológiai sajátosságai
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé
Nagy áttörés jöhet B-sejtes limfóma kezelésében
A limfómák fajtái és tünetei - A limfóma világnapja
A diffúz nagy B-sejtes lymphoma modern szemlélete és kezelése
