Ebola Zaire vírus elleni oltóanyag

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. szeptember 17-én döntést hozott arról, hogy befogadja, és elsőbbségi engedélyezési eljárás (priority review) keretében vizsgálja a Merck (MSD) vizsgálati biológiai készítményét, a V920 kódnevű, Ebola Zaire vírus elleni oltóanyagot. A készítmény engedélyezésének várható időpontja (PDUFA-dátum, lásd lejjebb) 2020. március 14. Az FDA 2016 júliusában már áttörést jelentő terápia minősítést (breakthrough therapy designation) adott a V920 vakcina számára. Ebbe a kategóriába olyan gyógyszerek tartozhatnak csak, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak. A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA 60 napon belül döntést kell, hogy hozzon. (Csaknem 100 ilyen kérés érkezik az FDA-hoz évente, átlagosan ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, a beadott kérelmek 10-20%-át pedig a benyújtó vonja vissza.) Idén márciusban az Európai Gyógyszerügynökség is befogadta a szert, azaz az engedélyezési eljárás már Európában is folyamatban van.

PDUFA-dátum: az Egyesült Államok Kongresszusa 1992-ben fogadta el a Prescription Drug User Fee Act törvényt, mely jelentős változásokat hozott a gyógyszerengedélyeztetésben. Két fő intézkedése közül az egyik az volt, hogy a gyógyszeripari cégek a törzskönyvezési kérelmet csak egy meghatározott díj ellenében adhatják be, és ezt az összeget az FDA a gyógyszerértékelési központ (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) működtetésére, fejlesztésére köteles fordítani. A másik intézkedés pedig az volt, hogy a törzskönyvezés (igen jelentősen) megemelt díjáért cserébe az FDA jelentősen le fogja rövidíteni a gyógyszerek engedélyezésének időtartamát, ami 1992 átlagosan még 34 hónap volt, de a törvény bevezetését követően egy évtizeden belül 16 hónapra csökkent, ma pedig már 10 hónapnál rövidebb. Az Ügynökség minden értékelés megindításakor közli a kérelem benyújtójával az engedélyezés tervezett időpontját (priority review estén 6 hónap, standard eljárás esetén 10 hónap), de ezeket a PDUFA-dátumokat hivatalosan soha nem hozza nyilvánosságra, mivel váratlan csúszások előfordulhatnak. A kérelmező gyógyszeripari vállalatok viszont saját hatáskörben, saját felelősségükre „megszellőztethetik” a PDUFA-dátumot, mivel az a tapasztalat, hogy a részvények árfolyama ilyenkor már csak a várakozástól is emelkedni szokott, valamint a küszöbön álló bejelentés jelentős vonzerőt jelenthet további befektetők számára.

 Az oltóanyagot a Merck (MSD) a NewLink Genetics Corporation-tól vásárolta meg 2014-ben, és azóta több külső partnert is bevonva számos fejlesztést hajtott végre a vakcinán, illetve több kormányzati szervvel együttműködve klinikai vizsgálati programot is létesített. Az együttműködő hatóságok, intézmények közé tartozott többek között az FDA, az USA Egészségügyi Minisztériumához tartozó orvosbiológiai kutatás-fejlesztésért felelős hatóság (BARDA, Department of Health and Human Service’s Biomedical Advanced Research Development Authority), valamint a Védelmi Minisztérium, azaz a hadsereg által koordinált Fenyegetéscsökkentő Ügynökség (DTRA, Department of Defense’s Defense Threat Reduction Agency), mely kifejezetten a tömegpusztító kémiai és biológiai fegyverek, hackertámadások, nukleáris fenyegetések ellen, azok megelőzése érdekében végzi tevékenységét.

Az oltóanyagot előállító üzem Németországban található, és a gyógyszeripari vállalat már megkezdte a vizsgálati készítmény felhalmozását azokban az országokban, amelyek a leginkább érintettek lehetnek egy hirtelen, váratlan járványkitörésben, azaz főleg a Kongói Demokratikus Köztársaság területén és a szomszédos államokban.

 Az ebola vérzéses lázról

A vírust a Kongói Demokratikus Köztársaság (egykori nevén Zaire) területén található Ebola folyó völgye után nevezték el (a folyót az őslakosság saját nyelvén Legbala néven emlegeti), ami közel található az első 1976-os ismert járványkitöréshez, egy flamand nővérek által vezetett misszionárius kórházhoz Yambuku faluban. Az első két Ebola vírus fajt eredetileg 1976-ban két, szimultán járvány során fedezték fel Szudánban (Sudan ebolavirus) illetve a mai Kongói Demokratikus Köztársaság területén (Zaïre ebolavirus). A betegség okozói az Ebolavirus nemzetségbe tartozó Ebola-vírusok, melyek közül jelenleg öt ismert. Az Ebola-vírusok a Filovírusok családjába tartoznak, a család másik fontos képviselője az ugyancsak vérzéses lázat okozó Marburg-vírus. A Filovírusok, így az Ebola-vírusok is, lineáris, nem-szegmentált, negatív egyszálú RNS-t tartalmaznak, amihez kovalensen nem kapcsolódnak fehérjék. A virális genom kb. tizenkilenc kilobázis hosszúságú és hét gént tartalmaz, ezek 3'-5' irányban az NP, a VP35, a VP40, a GP, a VP30, a VP24 és az L gének. A különböző típusú Ebola-vírusok nukleotid szekvenciái különböznek egymástól, és változó mennyiségű génátfedést tartalmaznak. Az ebola vírusgazdája a mai napig ismeretlen, de nagy valószínűséggel a gyümölcsevő denevér az. A vírusgazda jellemzője, hogy immunis a vírusra, és eddig egyedül a gyümölcsevő denevérben mutatták ki az ebolát úgy, hogy az nem produkálta a tüneteket.

1976 óta több mint 20 járvány volt Közép-Afrikában, aminek e jelentős részét a Zaire ebolavirus okozta, amely a legmagasabb halálozási mutatóval rendelkezik (akár 90%). Az élővilág rezervoárszerepe a betegség elterjedésében még nem tisztázott, de az egyik hordozó, mint előbb említettük, a gyümölcsevő denevér. A vírus eredetileg egy fertőzött állatról került át emberre, majd emberről-emberre testnedvekkel: vérrel, vizelettel, izzadtsággal, spermával, anyatejjel történő érintkezés útján terjedt. A lappangási idő 2-21 nap. A fertőzést a lázas, valamint az azt követő szakaszok folyamán adja tovább a beteg, akár holtában is. A vírust például spermából a betegség lezajlása után 61 nappal is ki lehetett mutatni. A betegséget leggyakrabban az Ebola RNS-ének, vagy antitestjeinek kimutatásával diagnosztizálják. A WHO 2015 márciusában engedélyezte az első Ebola-gyorsteszt használatát a fokozottan érintett országokban. Bár a ReEBOV antigén gyorsteszt nem olyan pontos, mint a nukleinsav próba, de 15 percen belül eredményt ad. A diagnózis pedig - tekintve a betegség igen súlyos lefolyását - életmentő lehet. A kezelés támogató jellegű, azaz nincs elfogadott és hatékony terápiás módszer. Kórházban az elveszett elektrolitok orális és intravénás pótlása, valamint láz- és fájdalomcsillapítás, a bélbántalmak enyhítése folyik. Az esetleges kísérő betegségek és fertőzések kezelése szintén fontos. A 2013 és 2016 közötti időszakban több tízezer embert betegített meg az Ebola vírusa Nyugat-Afrikában, ami az eddigi legnagyobb és leghosszabb járvánnyá nőtte ki magát. Azonban a bejelentett esetek száma (kb. 28.000) talán valójában jóval kisebb, mint a fertőzöttek tényleges száma, mivel csak a tünetekkel kísért megbetegedések jutottak a hatóság tudomására.

Az Ebola-vírusnak öt altípusa ismert: négy afrikai – Zaire Ebola-vírus, Sudan Ebola-vírus, Tai Forest Ebola-vírus, Bundibugyo Ebola-vírus – és egy, a Csendes-óceán nyugati parti területein előforduló Reston Ebola-vírus (csak tünetmentes fertőzést okoz). Kísérletek alapján a vírus nem nagyon ellenálló, napfény, kiszáradás, klór, szappan elpusztítja, de bizonyos felületeken (pl. üveg), alacsony hőmérsékleten (4°C) a kórokozó 50 napig is fertőzőképes marad. Magasabb hőmérsékleten (pl. szobahőmérséklet) vagy más felületeken (fém, műanyag, gyapjú) a kórokozó túlélése rövidebb. Fertőtlenítőszerekre érzékeny. Állatról emberre a fertőzött állat vagy az állati tetem vérével, testváladékával, nyers húsával való direkt kontaktus útján terjed. Emberről emberre a beteg/holttest vérével, nyálával, vizeletével, székletével, hányadékával, ondójával (a vírus az ondóban a gyógyulás után hét hétig jelen lehet), anyatejével, egyéb testváladékával, szervével/szövetével való direkt kontaktus útján, illetve ezekkel szennyezett injekciós tűkkel (nozokomiális) vagy éles eszközökkel való felületi sérülés révén, továbbá szennyezett ruhák, ágynemű, egyéb tárgyak, felületek közvetítésével bőr-, nyálkahártya-sérülésen átjutva terjed. (A szennyezett felületek, eszközök útján történő terjedés jelentősége kórházi körülmények között jelentős.) A kórokozó nem terjed szúnyogcsípés révén illetve levegő útján, a járvány által érintett területeken élő, onnan érkező nem-beteg emberekkel történt alkalmi érintkezés, papírpénz ill. pénzérme érintése során vagy uszodában sem.

A betegség hirtelen kezdődik lázzal, prodromális tünetekkel (1-5. nap): fejfájás, izomfájdalom, émelygés, torokfájás, kötőhártya-gyulladás, szívritmuszavar. A 2014. évi nyugat-afrikai járványban gyakori tünet az 5. napot követően jelentkező hányás, vizes hasmenés és hasi fájdalom. Az 5-7. naptól kezdődően makulopapulózus kiütés (főként arcon, nyakon, törzsön, karon), a betegség későbbi szakaszában vérzések jelentkezhetnek (orr, tüdő, tápcsatorna, injekciók helye, sebek). A beteg szövődménymentesen a 6-11. nap között gyógyul. A 6-16. nap között jelentkezhetnek a szövődmények: máj-, veseelégtelenség, vetélés, végül sokszervi elégtelenség alakulhat ki. Késői komplikációk: vírusperzisztálás következtében herezsugorodás, visszatérő hepatitisz, uveitisz, hajhullás. A letalitás a Marburg-vírus esetében 20–25%, az Ebola-vírus szudáni változatánál 50–65%, a zairei változatánál 77–88%. A fülöp-szigeteki majmokból kitenyésztett Reston törzs esetében tünetmentes fertőzéseket észleltek. A napjainkig rendelkezésre álló tudományos ismeretek alapján a lappangási időben az érintett személy nem fertőzőképes. A vér fertőzőképessége valószínűleg a betegség időszakára terjed ki. Az ondó hosszú ideig tartalmazhatja a vírust.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Accepts Merck’s Biologics License Application (BLA) and Grants Priority Review for V920, the Company’s Investigational Vaccine for Ebola Zaire Virus

Az ebola vírus elterjedése