Három hónapot késik a liso-cel engedélyezése

A Bristol Myers Squibb május 6-i közleménye szerint a relapszáló vagy refrakter (R/R) nagy B-sejtes limfóma kezelésére szolgáló biológiai készítményüket (lisocabtagene maraleucel, röviden liso-cel) várhatóan csak 2020 november 16-án fogja engedélyezni az FDA. A liso-cel korábban az Egyesült Államokban már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést szerzett, az Európai Unióban pedig felvételt nyert a PRIME programba, jelenleg viszont még a világ egyik országában sem kapott forgalmazási engedélyt. Az FDA idén februárban döntött arról, hogy a biológiai szert elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) keretében értékeli, ami azt jelentette, hogy augusztus végén kellett volna döntést hoznia a forgalmazási engedély kiadásáról – ám a hatóság olyan új információk pótlását kérte a becsatolt dokumentumokhoz, amelyek már az eredeti engedélykérelem jelentős módosítását jelentik. A „jelentős módosítás” (major amendment) kategóriába eső változtatások miatt a hatóságnak több időre van szüksége a beadott anyagok értékeléséhez.

 A hatóanyagról (lisocabtagene maraleucel)

A lisocabtagene maraleucel egy vizsgálati fázisban levő kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia, melynek célpontja a CD19 felszíni glikoprotein, amely a B-sejtek normál fejlődési folyamata során expresszálódik, és a B-sejtek malignus transzformációja során is fennmarad. A liso-cel egy anti-CD-19 egyszálú variábilis fragment (scFv; single-chain variable fragment) domént tartalmaz az antigén-specificitás érdekében, egy transzmembrán domént, valamint egy 4-1BB kostimulációs domént, melyről feltételezik, hogy serkenti a T-sejtek proliferációját és perzisztenciáját (ennek feladata azt a kostimulációs szignált imitálni, amely fiziológiás esetben a TCR antigén-prezentáló sejthez való kapcsolódásakor érkezne, így a T-sejt válasz függetlenné válik a számos TCR-jelátvitelhez egyébként szükséges szignálmolekulától és koreceptortól). A hatóanyag a klinikai vizsgálatokban a JCAR017 kódnevet kapta – nem véletlenül, mivel a „J” a Juno Therapeutics vállalatot, a szer eredeti kifejlesztőjét jelölte – ám a Juno 2018-ban a Celgene tulajdona lett, majd a Celgene-t tavaly év végén a Bristol Myers Squibb vásárolta fel.

 A TRANSCEND NL 001 klinikai vizsgálatról

A liso-cel (JCAR017) biztonságosságát, farmakokinetikai jellemzőit és tumorellenes hatásosságát a multicentrikus, nyílt elrendezésű, összesen 314 beteg bevonásával végzett fázis I. TRANSCEND NHL 001 klinikai vizsgálatban értékelték időközi eredmények alapján, mivel a 2016-ban megkezdett vizsgálat befejezésének várható időpontja 2022 decembere. A vizsgálat során a készítményt nem csak diffúz nagy B-sejtes limfóma, hanem non-Hodgkin limfóma, follikuláris limfóma, köpenysejtes limfóma és primer mediasztinális B-sejtes limfóma indikációkra is értékelik. Az elsődleges végpontok a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események gyakorisága, a dózislimitáló toxicitás felmérése illetve az objektív válaszarány (ORR, objective response rate). A másodlagos végpontoknál többek között a teljes válasz arány (CR, complete response), a válasz tartóssága, a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) is szerepel. Az FDA-hoz benyújtott engedélykérelemben a köztes eredmények szerint a liso-cel 53%-os teljes válasz arányt (ORR) mutatott, ami versenyképes a két korábban engedélyezett hasonló jellegű készítménnyel (Yescarta és Kymriah, lásd a következő bekezdésben).

 A diffúz nagy B-sejtes limfómáról és az újabb generációs CAR-T készítményekről

A diffúz nagy B-sejtes limfómáról és genetikai változatairól, valamint a kezelési irányelvekről két korábbi cikkünkben számoltunk be részletesebben (A diffúz, nagy B sejtes lymphoma genetikai változatai és A diffúz nagy B-sejtes lymphoma kezelésének irányelvei).

A hematológiában a B-sejtes akut limfoblasztos leukémiában és a felnőtt B-sejtes limfómákban tapasztalt kezdeti sikerek más kórképekre való kiterjesztésének reményében számos antigén (CD19, CD20, CD30, CD22, CD38, CD138) alkalmazhatóságát vizsgálták az elmúlt évtizedben több mint 200 klinikai vizsgálatban. A legtöbb tapasztalat a CD19-elleni CAR-T-sejtek alkalmazásáról áll rendelkezésre, a CD19 ugyanis – lévén pán-B-sejtmarker – ideális célpont a legtöbb B-sejtes malignitás esetén. A CD19 limitált tumorsejteken kívüli expressziója következtében kevés az on-target, off-tumor mellékhatás, főként a B-sejtes aplázia fordul elő a normál B-sejtek CD19 expressziója miatt. Az első két CAR-T terápia 2017-ben kapott FDA engedélyt: a tisa-genlecleucel (Kymriah, Novartis), röviden tisacel, illetve az axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Gilead), röviden axicel, majd 2018 nyarán mindkét gyógyszer az Európai Unió gyógyszerügynökségének (EMA) engedélyét is megkapta (ezekről részletesebben a T-sejt-választ serkentő immunterápiák az onkológiában című korábbi cikkünkben számoltunk be). A CAR-T kezelés előnye, hogy sok esetben olyan többszörösen kiújuló tumorok esetén is komplett remisszió érhető el, amelyek korábban valamennyi rendelkezésre álló kezelésre rezisztenciát mutattak. Mindazonáltal a terápiás válasz elmaradása, valamint az immunmediált mellékhatások fellépése továbbra is nagy kihívást jelentenek, és intenzív kutatások, klinikai vizsgálatok fókuszában állnak.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Bristol Myers Squibb Provides Update on Biologics License Application (BLA) for Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)

U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Biologics License Application (BLA) for Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) for Adult Patients with Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma

Bristol-Myers Squibb Announces Submission of Biologics License Application for CAR T-Cell Therapy Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) to FDA

Bristol-Myers Squibb Announces Liso-Cel Met Primary and Secondary Endpoints in TRANSCEND NHL 001 Study

Az adoptív sejttranszfer sikere a hematológiában: a kiméra antigénreceptorral felruházott T-sejtek

Celgene Announces Data from Ongoing Studies of Liso-Cel in Patients with Difficult-to-Treat Blood Cancers at ASCO 2019

Study Evaluating the Safety and Pharmacokinetics of JCAR017 in B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (TRANSCEND-NHL-001)

FDA delays decision on approval of Bristol Myers' CAR-T

Bristol Myers Squibb Provides Update on Biologics License Application (BLA) for Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)