A CETP gátló obicetrapib hatásosnak bizonyult

A ROSE-vizsgálatban a magas intenzitású sztatin kezelés mellé adott koleszteril észter átviteli fehérje (cholesteryl ester transfer protein, CETP) gátló obicetrapib hatására jelentősen csökkent a koleszterin-szint és alapvetően növekedett azon betegek száma, akiknél a megkívánt koleszterin értéket el lehet érni.

Ezek az eredmények ellentmondanak azoknak a kiábrándító véleményeknek, melyek miatt 2017-ben az Amgen az obicetrapib további fejlesztését beszüntette. Az amszterdami és a chicagói egyetemi szakvélemények hatására a New Amsterdam Pharma átvette a hatóanyag további fejlesztését. Az European Atherosclerosis Society (EAS) találkozóján, májusban ismertetett vizsgálatukban az obicetrapib kétféle adagját és placebót hasonlítottak össze 120 magas intenzitású sztatinkezelés alatt álló betegen: az obicetrapib akár 51%-ban is csökkentette az LDL- koleszterinszinteket a kiindulási értékekhez képest és több egyéb lipidparaméterre is kedvezően hatott. A szer hatására a betegek 82,5%-ánál 55 mg/dl és 70 mg/dl (1,43 – 1,82 mmol/l) közé esett vissza az LDL- koleszterinszint, és a kezelést mindannyian jól tolerálták, ami igen jó hír azon arterioszklerotikus kardiovaszkuláris betegségekre magas kockázatú betegek számára, akiknél a guideline-ok által javasolt értéket még intenzív sztatinkezeléssel sem lehetett elérni.

Az eredmények lecsillapíthatják a CETP gátlókkal szembeni félelmeket. A torcetrapib kutatását biztonsági okok miatt, a dalcetrapibét hatásossági okok miatt, és az evacetrapibét a vizsgálók véleménye miatt idő előtt leállították. Bár az anacetrapib hatásosan csökkentette az LDL-t, de a zsírszövetben falhalmozódott, ami a szer megnyúlt fél-életidejét jelezte. Az obicetrapib viszont a leghatásosabbnak bizonyult ebben a gyógyszercsoportban, adagolásának leállítása után nem maradt vissza szervezetben.

Emberek százmillióinak van szüksége a lipidszintek csökkentésére, ezt szolgálják a sztatinok és kombinációs kezelések kezdve a(z adonizin trifoszfát-citrát liáz gátló) bempedioc savval és ezetimibbel, utána a PCSK9 gátlókkal, az siRNS szerekkel és a CETP gátlókkal. A „proprotein convertase subtilisin/kexin 9-típus (PCSL9) gátlók” és a „small-interfering (si)RNS szerek” elterjedését magas költségeik akadályozzák.

Előzetesen már igazolódott, hogy az obisetrapib 45%-kal csökkentette az LDL-koleszterin-szintet sztatin kezelést nem kapó, vagy csak enyhe intenzitású adagban kapó betegeknél. A ROSE vizsgálatban Dr. Ray és munkatársai magas intenzitású sztatin-kezelés mellé adva vizsgálták a szert. A résztvevőknek a vizsgálat megkezdése előtt 8 héttel már stabil sztatin-adagra voltak beállítva, az éhomi LDL-koleszterin-szintjüknek 32,4 mg/dl (1,8 mmol/l) fölött kellett lennie, ugyanakkor a jelentős kardiovaszkuláris betegségben, a diabetesben és a nem kontrollálható magas vérnyomásban szenvedőket nem vették be a vizsgálatba.

A résztvevőket 1 : 1 : 1 arányban randomizálták: naponta 5 mg, illetve 10 mg obicetrapibot, vagy placebót kaptak, és a vizsgálati személyeket a 4., 8., 12., 16. és a 23. héten kontrollálták. 195 betegből 120 beteget randomizáltak, egy beteg kivételével végig is vitték a vizsgálatot. Az átlagos életkor 61,1, illetve 62,9 év volt, a résztvevők 35,7%-a, illetve 52,5%-a nőbeteg volt. Az átlagos LDL-koleszterin-szint a kiinduláskor 88,0 mg/dl (2,288 mmol/l), illetve 95,0 mg/dl (2,47 mmol/l) volt.

A magas intenzitású sztatin-kezelés mellé adott napi 5 mg-os obicetrapib-os csoportban 42%-kal csökkent az LDL-koleszterin szint, míg a 10 mg-os hozzáadott obicetrapib csoportban ez 51%-os csökkenést jelentett. A placebós csoportban az LDL-koleszterin csökkenés 7% volt, tehát az előző két csoport változása egyaránt szignifikánsnak (P<0,001) bizonyult. Az alacsonyabb (5 mg) obicetrapib adagot szedőknél a kiindulási értékhez képest 24%-kal csökkent az apolipoprotein (apoB) szint is a magasabb (10 mg) napi dózis mellett ez a csökkenés 30%-os volt, a placebo melletti 3%-os csökkenés mellett. A nem magas denzitású (non-HDL) lipoprotein 39%-kal, 44%-kal és 4%-kal csökkent az előző sorrendben.

A lipoprotein(a) szintek medián 33,8%-kal estek a kiindulási értékhez képest az 5 mg-os csoportban, 56,5%-kal csökkentek a 10 mg-os obicetrapib csoportban és a változatlanok maradtak a placebo csoportban.

A trigliceridek a kiindulási értékhez képest medián 11%-kal és 8%-kal csökkentek, míg a placebo csoportban 2%-kal emelkedtek.

Fentiekkel ellentétben a HDL-koleszterin szintek medián 135%-kal nőttek a kiindulási értékekhez képest az 5 mg-os és 165%-kal a 10 mg-os obicetrapib csoportban és a placebo csoportban 5%-kal csökkentek. Az apolipoprotein A1 szintek medián 45%-kal és 48%-kal nőttek, a placebo csoportban változatlanok maradtak.

Dr. Ray elmondta, hogy a LDL-koleszterin célértéket (55 mg/dl – 70 mg/dl, azaz 1,43 – 1,82 mmol/l) az 5 mg csoportban 75%-ban, a 10 mg-os csoportban 82,5%-ban, a placebo csoportban csak 15%-ban érték el. Hasonló volt a helyzet a nem-HDL-koleszterinnel is, ahol a célérték 85 mg/dl – 100 mg/dl volt. Ezt az 5 mg-os csoportban lévők 82,5%-a és a 10 mg-os csoportban lévők 90%-a érte el, a placebo csoportban lévők 25%-ával szemben. Az apoB célértéke 65 mg/dl – 80 mg/dl között volt, ezt 80%-ban, 92,5%-ban és 37,5%-ban teljesítették.

A biztonságosság ebben a vizsgálatban minden tekintetben a placebo csoporthoz hasonlóan alakult: nem volt kiemelkedően több mellékhatás és súlyos mellékhatás sem. Összességében az 5 mg-os adag mellett 32,5%-ban, a 10 mg-os adag mellett 20%-ban és a placebo mellett 47,5%-ban láttak mellékhatásokat. Mindössze két súlyos mellékhatást észleltek a placebo csoportban és csak egy mellékhatás miatt kellett felfüggeszteni a kezelést, azt is a placebo csoportban.

Forrás:

Davenport L. CETP inhibitors finally show potential with obicetrapib. Medscape Medical News > Conference News > EAS 2022. May 30, 2022.

European Atherosclerosis Society (EAS) 2022. Presented May 23, 2022.