A Gram-negatív sejtfal feltörése

A Gram-negatív baktériumok legismertebb patogénjei az Escherichia coli, a Pseudomonas aeruginosa vagy a Klebsiella speciesek. Prognosztikai jelentések szerint ezen fajok válnak a leggyorsabban rezisztenssé a forgalomban keringő antibiotikumokkal szemben. Az ellenük bevethető potens antibiotikumok fejlesztése ott bukik meg, hogy a sejtfalukon történő átjutás, azaz penetráció a legtöbb új molekula számára (is) lehetetlen. Az egyik nagy gyógyszeripari cég pl. 2007-ben szisztematikusan végigpróbált kb. 500 ezer szintetikus molekulát, amelyről antimikróbás hatást feltételeztek, azonban rendre hatástalannak bizonyultak a Gram-negatív kórokozókkal szemben. Sajnálatos módon az elmúlt 50 évben nem sikerült új hatástani csoportot kifejleszteni az antibiotikus szereken belül.   

A közelmúltban jelent meg a Lancet hasábjain, hogy Paul Hergenrother vegyészprofesszor és munkatársai az illinois-i egyetemen megtalálták a módját az anyagok Gram-negatív baktériumokba juttatásának, a szűk spektrumú antibiotikumok hatóképessége kiszélesítésének.

A Gram-negatív kórokozók ellenállóképességének fő komponense a külső membrán, ezen kellene az elpusztításukra kifejlesztett antibiotikumoknak áthatolniuk. Egész pontosan egy porin csatornának nevezett sejtfal komponensen, amely eredetileg aminosavak és más tápanyagok felvételét szolgálja. Hergenrotherék csapata ezt vette célba. A potenciálisan bejuttatható molekulákat különféle módosításával mintegy 600 féle új vegyületet hoztak létre. Az eltérő struktúrájú és viselkedésű molekulák többsége természetesen nem jutott át a sejtfalon, de kis számban akadt ellenpélda is. A sikeresen penetráló molekulák közös jellemzője, hogy egy nitrogén tartalmú, amin csoportot hordoznak. Az olyan amin csoport megléte mellett, melyet nem gátol más molekuláris komponens (funkcionálisan vagy térszerkezetileg) még további 2 jellegzetesség szükséges a baktériumokba való jutáshoz: a molekula térszerkezete merev kell, hogy legyen (a hajlékony részek egyszerűen beszorulnak a porin csatornába), és inkább lapos legyen, mint gömbölyű („alacsony globularitás”). A meglévő antibiotikumok között a '60-as években előállított, erélyes Gram-pozitív ellenes hatású deoxynybomycinnal próbálkoztak merev és kellően lapos térszerkezete okán. A molekula megfelelő helyére amin csoportot illesztve a Gram-negatív sejtekbe tudták juttatni. Hergenrother szerint ez nem jelenti azt, hogy megvan a következő új Gram-negatív kórokozók elleni antibiotikum, hisz a deoxynybomycin nem alkalmas emberi felhasználásra. Kutatásuk lényege annak a módszernek a megtalálása, amellyel anyagokat lehet a Gram-negatív baktériumba bejuttatni. További kérdés, hogy milyen bejuttatott anyag elpusztítani a kórokozót. Korábbi kutatások azt mutatják, hogy minden 200. bejutó vegyületnek van antimikróbás hatása, ami nagyon jó aránynak tekinthető.

Forrás: ScienceDaily