A koronavírus elleni oltóanyagok további vizsgálata

A koronavírus elleni oltóanyagok iránti szükséglet megváltoztatta a felfedezéstől az előállításig tartó eddig megszokott folyamatokat, de az infektológusoknak és az orvosetikai szakembereknek a COVID-19 vakcinákkal végzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatosan sok fontos kérdést kell megválaszolniuk.

Dr. Barbara Alexander (Duke University, Durham, North Carolina) az Infectious Diseases Society of America (ISDA) elnöke 2020. november 20-án kiadott nyilatkozatában kommentálta a Pfizernek és a BioNTech-nek az FDA-hoz beadott beadványát, melyben COVID-19 ellenes védőoltásukra vészhelyzeti felhasználási engedélyt (EUA, Emergency Use Authorization) kértek. Hangsúlyozta, hogy az eddigi vizsgálati adatok benyújtása mellett a sürgősségi engedély kibocsátása esetén is tovább kell folytatni a klinikai vizsgálatot és az adatok gyűjtését. Mind a hatóságok, mind a tudományos társaságok meg vannak győződve arról, hogy mind a Pfizer, mind a Moderna gyógyszergyár – amely a közeljövőben szintén be fogja adni oltóanyagára vonatkozó EUA iránti kérelmét – tovább fogják folytatni oltóanyagaik hosszútávú hatásossági és biztonságossági vizsgálatát.

A COVID vakcinák engedélyezésének EUA előírásai egyértelműek és a klinikai vizsgálatok folytatását írják elő, mely szerint tovább kell monitorozni a vakcina hosszútávú biztonságosságát és hatásosságát. Később ezeknek az adatoknak a birtokában a sürgősségi megoldást jelentő vészhelyzeti felhasználási engedélyt a "normális", teljes FDA törzskönyvezéssel kell majd felváltani. Az EUA csak egy eszköz, melynek alapján a vakcinát ebben az egészségügyi krízisben a lehető leggyorsabban alkalmazni lehet, de a krízis lezajlása után – ha a fejlesztő továbbra is a piacon kívánja tartani az oltóanyagot – előre kell lépni egy komplett törzskönyvezés céljából.

Orvosetikai szakemberek azonban etikai és gyakorlati kérdésként azt is felvetik, hogy ha már egyszer – akár sürgősségi alapon – engedélyt kapott a szer, akkor valóban folytatni kell-e a vizsgálatát? Az Annals of Internal Medicine-ben megjelent kommentárban Rafael Dal-Re(Madrid), Arthur L. Caplan (New York), Christian Gluud (Koppenhága) és Raphael Porcher (Párizs) orvosetikusok szerint a pandémia miatt szükséges a korai engedélyezés, ugyanakkor elengedhetetlen a hosszútávú hatásosság és biztonságosság értékelése, amelyhez még hosszú hónapok, esetleg évek szükségesek. „Az is előfordulhat, hogy a mostani, vagy a jövőbeli vakcinák mostani, korai alkalmazása ütközni fog a a hosszútávú adatai alapján javasoltakkal.” Az engedélyezett vakcinákat fázis 3 vizsgálatok keretében megkapott résztvevőket lehetőleg be kell vonni a további elemzésbe, melynek elég adatot gyűjthetünk a hosszútávú biztonságosságról, a hatástartam hosszáról, a csökkenő antitest titerek melletti immunitás mértékéről, az immunitást befolyásoló neutralizáló antitestekről.

Az új mRNS technológiával kialakított vakcinákkal különösen fontos hosszú klinikai vizsgálatokat végezni, mivel ezekről jóval kevesebbet tudunk, mint a tradicionálisan előállított vakcinákról. 

Amennyiben egy vakcina már megkapja a vészhelyzeti felhasználási engedélyt, az újabb vakcinákkal nem folytathatóak a placebóval ellenőrzött randomizált vizsgálatok, ezeket a „non inferiority” randomizált, kontrollált vizsgálatoknak kell felváltani, amelyekben azt lehet mérlegelni, hogy a vizsgált vakcinára adott immunválasz „nem rosszabb”, mint a már alkalmazható, elfogadott vakcinára adott válasz. A non-inferioritás elfogadható mértékét az FDA a COVID-19 vakcinák esetén 10%-ban határozta meg.

A vizsgálat folytatása keretében a Pfizer és a Moderna cégeknek a placebo csoportban lévő betegeik részére mindenképpen fel kell ajánlaniuk vakcinájukat. Ezután a vakcinált személyeket legalább 2 évig követni kell a hosszútávú biztonság felbecsülése miatt. A biztonságosság mellett természetesen a további, járulékos hatást is mérni kell.

Egy vakcina engedélyeztetése után nehézségekbe ütközik résztvevők bevonása egy új vizsgálatba. Problémát jelenthet ugyanazon személyek bevonása egy másik vizsgálatba. Sok olyan, védőoltást még nem kapott személy van, akiknél egy egykarú longitudinális vizsgálat még végezhető. Folyamatosan figyelni kell az immunológiai markereket, az antitesteket és a T-sejteket. Új vakcináknál a fejlesztő a már engedélyezett „történelmi kontroll” adatokkal, azaz a régebbi vizsgálatok nem vakcinált résztvevőinek adataival tud összehasonlítást végezni. A „történelmi adatok” többek között életkor és nem szerint vannak igazítva, az új vakcinákkal végzett vizsgálatoknál is el kell ezt végezni. Az Operation Warp Speed egységesíti, harmonizálja a vizsgálatokat. A további vizsgálatok egyik fő célja annak felderítése, hogy a vakcinálás után milyen hosszú távon marad fenn az immunitás. Az immunitás hosszának meghatározásához elégséges a vizsgálat eltérő kialakítása, nincs szükség 2 karú (placebóval vagy komparátor szerrel történő összehasonlító) vizsgálatra, elegendő egy egykarú vizsgálat, melyben az immunizációba beleegyezett résztvevők szerepelnek. Követésükkel kideríthetjük, hogy alakul az antitest-szintjük, megtudhatjuk, hogy elkaphatják-e a SARS-CoV-2 fertőzést, ha igen, betegségük milyen lefolyású, és hogy az új vakcina megakadályozza-e a koronavírus átterjedését másokra. 

Addig, amíg nem bizonyosodunk meg arról, hogy a vakcina képes megakadályozni a vírusfertőzés továbbadását, és amíg nem alakul ki a „nyájimmunitás”, feltétlenül szükséges a maszkviselés és az egyéb óvintézkedések fenntartása.

Az FDA Vaccines and Related Biological Products Advisory Committe december 10-én ül össze, az eddigi adatok áttekintésére a Pfizer és a Moderna vakcinák vészhelyzeti engedélyeztetése előtt. Ezután az Egyesült államokban a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Advisory Committe on Immunization Practices hivatala dönt arról, hogy kik kapják először az USA-ban a vakcinát. Az erre irányuló javaslatok és irányelvek nyilvánosak és egy algoritmus segítségével a személyes jellemzők begépelésével minden amerikai felvilágosítást kaphat az interneten arról, hogy várhatóan mikor kerülhet sor az ő személyes beoltására.

Források:

Terry KJ. Approval of COVID-19 vaccines will change nature of clinical trials. Medscape Medical News. November 26, 2020.