A melanomában várható immunválasz becslése
Egy új vizsgálat szerint a nagy hisztokompatibilitási komplex (MHC) I és II osztályú fehérjék expressziójának felmérése segít megjósolni azt, hogy a melanomás beteg várhatóan hogyan fog reagálni az immunkezelésekre.
Az immunellenőrzőpont blokkolásának lehetősége óriási fejlődést jelent az előrehaladott melanoma kezelésében. Ugyanakkor hosszantartó klinikai választ csak a betegek egy kisebb hányadában lehet elérni a citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4) elleni, vagy a programozott sejthalál 1 (PD-1) elleni blokáddal. E szerek együttes adásával komolyabb válasz várható, de jelentősen megnövekedett toxicitás árán. A két immunológiai ellenőrzőpont (checkpoint)-fehérje gátlásának egyedülálló biológiai hatásai még pontosan nem ismertek, így jelenleg nem tudjuk előre megmondani, hogy alkalmazásukkor milyen válasz várható. Számtalan kutatás folyik az immunterápia hatásosságának felmérésére és a terápiák ellen kialakuló rezisztencia mechanizmusának megértésére.
Dr. Scott Rodig (Brigham and Women’s Hospital in Boston) és munkatársai a 2018. július 18.-án a Science Translational Medicine c. lapban megjelent tanulmányukban a melanómás betegek immunterápiára adott válaszát vizsgálták. A klinikai vizsgálatban résztvevő betegekből kezelés előtt az MHC I és II osztályú fehérjék kimutatására daganatos szövetmintákat vettek. A betegek négyféle kezelésben részesültek előrehaladott melanomájuk miatt: ipilimumab (anti-CTLA-4 anyag), melyet nivolumab (anti-PD-1 anyag) kezelés követ, nivolumab kezelés, melyet ipilimumab kezelés követ, ipilimumab önmagában, illetve nivolumab és ipilimumab egyszerre. A melanoma MHC I osztályú membránfehérje expressziójának részleges (legalább 50%-os), vagy teljes hiányát figyelték meg a kezeletlen betegek 43%-ában (181 betegből 78-nál), valamint a HLA-A, a HLA-B, a HLA-C és a B2M traszkripcionális repressziója volt kimutatható. Ez jelezte, hogy a daganat primeren rezisztens az egyedüli ipilimumab (anti-CTLA-4) kezelésre, illetve a nivolumab előtt adott ipilimumab kezelésre, de együttesen adott kezelésre válaszolt, és nem volt rezisztens az egyedüli anti-PD-1 kezelésre. Ezzel ellentétben az MHC I osztályú fehérje-hiány nem társult nivolumab rezisztenciával: a melanoma MHC II osztályú fehérjék membrán-expressziója legalább 1%-ban volt megfigyelhető az esetek 30%-ában (181 eset közül 55-ben), melyhez az interferon-gamma és az interferon-gamma által mediált gén-szignatúra társult. Ezekben az esetekben az anti-PD-1 kezeléssel szembeni rezisztencia észlelhető, de nincs rezisztencia az anti-CTLA-4 kezelés ellen. A kutatók szerint ez amiatt lehetséges, hogy a PD-1 gátláskor a már fennálló interferon-gamma-mediált immunaktiváció jön létre, melyben az MHC I osztályú fehérjék hiányában a veleszületett immunitás komponensei, valamint a tumorspecifikus MHC II osztályú fehérjék vesznek részt.
A kezelés előtt magasabb interferon-gamma szinttel rendelkező betegek jobban reagálnak a nivolumab, vagy együttesen adott nivolumab-ipilimumab terápiára, de nem jól reagálnak egyedüli ipilimumab kezelésre. Továbbá, ha az MHC II osztályú fehérjék expressziója 1%-nál magasabb volt, akkor nagyobb a valószínűsége annak, hogy komplett, esetleg részleges választ, vagy legalább stagnáló helyzetet érjenek el egyedüli nivolumab kezeléssel.
A szerzők szerint tehát a fentiek alapján előre jósolható, hogy melyik melanomás beteg fog válaszolni az anti-CTLA-4, vagy az anti-PD-1 kezelésre, és melyik betegnél nem várható válasz. „Ez különösen fontos az anti-CTLA-4 kezelést kapó betegeknél, hiszen a kezelés jelentős toxicitással jár, és meg akarjuk kímélni betegeinket az esetleg hatástalan, ugyanakkor viszont erősen toxikus kezeléstől.” Az ilyen biomarkerek további kutatása komoly előrehaladást jelenthet az egyes betegek számára.
Forrás:
