A mutáns allél szülői forrásának azonosítása
Egy új örökletes teszt segítségével megállapítható, hogy a rákra hajlamosító gént a beteg az apjától vagy anyjától örökölte-e, ami egyes betegségek esetén terápiás relevanciával bír.
Régóta ismert a genom egyes régióiban kimutatható szülői lenyomatok jelenléte. Azt is számos tanulmányban dokumentálták, hogy specifikus szekvenálási technológiával (Strand-seq) olyan DNS-szakaszok generálhatók, amelyek nagy valószínűséggel egy adott szülőtől együtt öröklődnek. Jelentős előrelépés, hogy ezt a két módszert úgy lehet kombinálni, hogy megmondható legyen, bizonyos allélokat melyik szülőtől örökölte a páciens, anélkül, hogy ehhez a szülők DNS-ét is tanulmányozni kellene. A Cell Genomics folyóiratban december 21- én online megjelent közleményben Steven JM Jones, (BC Cancer Research Center) és munkatársai módszerük legfőbb értékeként kiemelik, hogy a genetikai tesztelés segítségével meg lehet mondani, hogy egy adott család melyik ágát érdemes vizsgálni, ezáltal felgyorsulhat a mutáns allélt hordozók diagnosztizálása, hatékonyabban használhatók a genetikai tanácsadási erőforrások, különösen akkor, ha a szülők nem elérhetők vagy már elhunytak.
Alacsony hibaarány
Annak meghatározása, hogy egy örökletes variáns melyik szülőtől származik (parent of origin, PofO) akkor létfontosságú a betegség kockázatának értékeléséhez, ha az adott beteg kockázata attól függ, hogy melyik szülőtől öröklődik. Példa erre az örökletes paraganglioma-pheochromocytoma szindróma, amely az SDHD vagy SDHAF2 gének patogén variánsaira vezethető vissza. Az ilyen allélekkel rendelkező egyéneknél nagy a kockázata bizonyos rákos megbetegedések kialakulásának, de csak akkor, ha egy hibás gént apjuktól örököltek. Ha az öröklött mutáns az anyától származik, a kockázat nem növekszik.
Az új módszer a "fázisos DNS-metiláció"-nak nevezett technikával ismeri fel az anyai és apai eredetű génlókuszokat, valamint a DNS-szekvenciák kromoszómahossz-fázisait.
A csapat öt emberi genom „triót” – két szülőt és utódjaikat, az un. probandot (az első olyan személyt a családban, aki genetikai vizsgálatban vagy tanácsadásban részesült egy feltételezett örökletes kockázat miatt) – vizsgált a megközelítés tesztelésére. A módszerrel helyesen tudták azonosítani a PofO-t, átlagosan 0,31%-os eltérési hibaaránnyal az egynukleotidos változatok és 1,89%-os az inszerciók vagy deléciók (indelek) esetén.
Ezt a technológiát természetesen validálni kell a különböző génekre különböző hátterű egyénekből származó valós mintákban, első lépésként olyan mutációk esetén, amelyek azonnali klinikai hasznossággal bírnak, mint például az SDHD esetében, ahol az egész életen át tartó orvosi kezelést befolyásolja annak ismerete, hogy a variánst az utódok az anyától vagy az apától örökölték. További lépésként a szerzők szeretnénk gyorsan validálni a gyakori örökletes rákos gének esetében is, mint például a BRCA1, BRCA2 és a Lynch-szindrómához társuló gének, ahol a PofO előrejelzése javíthatja a családtagok genetikai tesztelésének alacsony arányát azáltal, hogy pontosabb becslést ad a rákos megbetegedések kockázatáról. A szerzők szerint a teszt klinikára költöztetésének kihívásai közé tartozik a technológia bővítése, a klinikai és gazdasági hasznosság bemutatása a meglévő tesztelési megközelítésekkel összehasonlítva, és a klinikusok megismertetése egy új típusú teszttel.
Forrás:
Akbari, V. Vincent C.T., O’Neill, K. Parent-of-origin detection and chromosome-scale haplotyping using long-read DNA methylation sequencing and Strand-seq. Cell Gnomics 2022 December 21
