A NAD+ szerepe Alzheimer-kórban

A Science Advances folyóiratban november 7-én jelent meg a University of Oslo kutatóinak tanulmánya, amelyben arra a megállapításra jutottak, hogy a természetes NAD⁺ metabolit szintjének növelése védelmet nyújthat az Alzheimer-kórhoz társuló idegsejtpusztulással szemben.

Az Alzheimer-kór napjainkban világszerte közel 40 millió embert érint, a demencia vezető oka, és fokozatosan rontja a memória működését, valamint a betegek önálló életvitelre való képességét. Az elmúlt évtizedek intenzív kutatásai ellenére mindmáig nem sikerült olyan terápiát találni, amely megállítaná vagy visszafordítaná e súlyos betegség előrehaladását. A kórfolyamat egyik központi tényezője a tau fehérje, amely normál körülmények között a neuronok belső szerkezetének stabilitását biztosítja, hasonlóan ahhoz, ahogyan a sínek vezetik a vonatokat. Kóros állapotban azonban a tau rendellenes módosulásokon megy keresztül, összecsomósodik, és ezzel megzavarja az idegsejtek belső szállítási rendszerét, ami idegsejtkárosodáshoz és memóriazavarhoz vezet.

A most közölt vizsgálatban a nemzetközi kutatócsoport egy olyan új mechanizmust írt le, amely szerint a természetes NAD⁺ metabolit szintjének növelése védelmet nyújthat az Alzheimer-kórhoz társuló idegsejtpusztulással szemben. A munkát Evandro Fei Fang vezette Oscar Junhong Luo professzorral (Jinan University, Kína) és Joana M. Silvával (University of Minho, Portugália) együttműködésben.

A NAD⁺ (nikotinamid-adenin-dinukleotid oxidált formája) alapvető szerepet játszik az energiatermelésben és az idegsejtek ellenálló képességében. Szintje az öregedés során, valamint a neurodegeneratív betegségekben jelentősen csökken. Korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy a NAD⁺ előanyagai, például a nikotinamid-ribozid (NR) vagy a nikotinamid-mononukleotid (NMN), kedvező hatást gyakorolhatnak Alzheimer-kóros állati modellszervezetekben és korai klinikai vizsgálatokban, ám a pontos molekuláris mechanizmus eddig nem volt ismert. Az új kutatás feltárta, hogy a NAD⁺ egy eddig nem azonosított RNS-splicing útvonalon keresztül hat, amelyet az EVA1C nevű fehérje szabályoz. Az RNS-splicing lehetővé teszi, hogy egyetlen gén több fehérje-izoformát hozzon létre, amelyek eltérő funkcióval bírhatnak. Ennek hibás szabályozása az Alzheimer-kór egyik újonnan felismert kockázati tényezője.

A kutatók kimutatták, hogy a NAD⁺ szint emelése révén az EVA1C képes korrigálni a splicing hibákat, ezáltal több száz gén működése javul, köztük számos olyan géné, amely létfontosságú az agy egészsége szempontjából. Ez a helyreállítási folyamat segíthet visszafordítani a tau által okozott neurodegeneratív károsodásokat. Az eredményeket több modellben is igazolták: számítógépes előrejelzések mellett fonálférgekben, egerekben és humán agyszövetmintákban. Fonálférgekben a NAD⁺ kiegészítés korrigálta a tau okozta splicing hibákat, egerekben pedig javította az agyműködést és a memóriát. Amikor az EVA1C gén működését gátolták, a kedvező hatások megszűntek, ami megerősítette, hogy az EVA1C kulcsfontosságú a NAD⁺ által közvetített neuroprotektív mechanizmusban. Humán agysejtekben, különösen a betegség korai szakaszában, az EVA1C szintje a normál koncentrációnál jelentősen alacsonyabbnak bizonyult.

A kutatócsoport mesterséges intelligenciával támogatott platformot is alkalmazott annak vizsgálatára, hogyan lép kölcsönhatásba az EVA1C más fehérjékkel. Az elemzés kimutatta, hogy a NAD⁺ elősegíti az EVA1C olyan formájának kialakulását, amely hatékonyan kötődik a fehérjék hajtogatásában (folding) és eltakarításában kulcsszerepet játszó molekulákhoz. Ez a kapcsolat köti össze az anyagcsere-homeosztázist, az RNS-splicing folyamatokat és a fehérjék lebontási-eltakarítási lépéseit, amelyek Alzheimer-kórban mind súlyosan károsodnak.

A NAD⁺ és az EVA1C közötti összefüggés feltárása új terápiás lehetőségek alapját képezheti, és hozzájárulhat a NAD⁺ szintjének célzott emelését szolgáló stratégiák kidolgozásához. A kutatók szerint a NAD⁺ szint fenntartása segíthet megőrizni az idegsejtek funkcionalitását, késleltetni a kognitív hanyatlást, és utat nyithat olyan kombinált kezelések előtt, amelyek hatásmechanizmusa az RNS-splicing javításán alapul.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

NAD⁺ restores memory in Alzheimer's disease models by correcting RNA errors

NAD+ reverses Alzheimer’s neurological deficits via regulating differential alternative RNA splicing of EVA1C

Irodalmi hivatkozás:

Ruixue Ai et al, NAD+reverses Alzheimer's neurological deficits via regulating differential alternative RNA splicing of EVA1C, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady9811