A paracetamol mérgezés acetilcisztein kezelésével járó nemkívánatos hatások csökkentése

A betegek sokszor túladagolják a paracetamolt, s ez a gyógyszer a leggyakoribb oka az akut májelégtelenségnek Európában és Észak-Amerikában. A paracetamol toxikus hatásának mechanizmusát már régóta ismerik, s ez lehetővé tette egy specifikus ellenszer, az acetilcisztein kifejlesztését az 1970-es években. Az Egyesült Királyságban évente 18 000­40 000 esetben alkalmazzák az intravénás acetilcisztein kezelést. Kevés figyelmet fordítottak azonban a szer kezdeti dozírozására, noha a terápia nemkívánatos, dózisfüggő hatásai igen gyakoriak: hányás az esetek akár 60%-ában fordul elő, és anafilaktoid reakciók – amelyeket kezelni kell, s meg kell szakítani miattuk az acetilcisztein kezelést – gyakorisága 20%. Emellett az adagolási protokoll igen bonyolult: három más-más koncentrációjú infúziót kell adni különböző ideig (összesen 20­25 órán át), s ez növeli a gyógyszerelési tévedések kockázatát.

A brit szerzők azt feltételezték, hogy az acetilcisztein okozta mellékhatások ritkábbak lesznek, ha egy egyszerűbb kezelési protokollt alkalmaznak, amely rövidebb ideig tart (12 óra) és a kezdeti dózist lassabban adják be, az összdózis azonban ugyanakkora marad, mint a standard kezelésnél. Másik hipotézisük az volt, hogy az antiemetikus előkezelés szintén csökkenti majd a nemkívánatos hatások arányát.

A szerzők kettős vak, randomizált, kontrollált, faktoriális vizsgálatot végeztek három brit (UK) klinikán. Az acetilcisztein kezelésre szoruló betegek toborzása 2010 és 2012 között történt. 2 X 2-es faktoriális elrendezést alkalmaztak, azaz összesen 4 csoportra osztották a betegeket. A páciensek fele először antiemetikumként 4mg ondastront kapott intravénásan, másik felük placebót (sóoldatot). Ezután mindkét fenti csoportot két részre osztották: egyik felük a standard acetilcisztein kezelést kapta, másik felük a módosított, rövidebb terápiát. A két protokoll különbségei a következők:

UK standard kezelés (tartama 20­25 h)

• 150 mg/kg 200 ml dextrózban, 15 percig

• 50 mg/kg 0,5 l-ben, 4 órán át

• 100 mg/kg 1 l-ben 16 órán át

Módosított protokoll (tartama 12 óra)

• 100 mg/kg 200 ml-ben, 2 órán át

• 200 mg/kg 1 l-ben, 10 órán át

• 0・5 l 5%-os dextróz a 20­25. óráig (a vak jelleg érdekében)

A véletlen kiindulási különbségek megelőzése érdekében a randomizáció során minimalizálást alkalmaztak a következő prognosztikus tényezőkre nézve: a bevett paracetamol adagja (< 16 g vagy ≥ 16 g); a paracetamol okozta májtoxicitás kockázati tényezői; és a beteg jelentkezésének ideje a paracetamol bevétele után (< 8 h vagy ≥ 8 h).

Az a priori definiált elsődleges kimenetel a kezelt betegeknek az a hányada volt, akik az acetilcisztein adagolás első 2 órájában nem hánytak, nem öklendeztek, nem émelyegtek, és nem volt szükségük antiemetikumra. A másodlagos kimeneteleket az acetilcisztein kezelés 12. órájában határozták meg: ezek egyike a betegeknek az a hányada volt, akik ez idő alatt nem hánytak, nem öklendeztek és nem émelyegtek, a másik pedig az, hogy milyen arányban volt szükség anafilaktoid reakció miatti kezelésre vagy az acetilcisztein adagolás megszakítására, illetve hogy voltak-e a betegnek anafilaktoid reakcióra utaló tünetei (pl. kivörösödés, viszketés, légszomj, kiütés, a nyelv és ajak megduzzadása, vérnyomásesés, pulzusszám növekedés). A szubjektív tünetek erősségéről a betegek egy 11 pontos Likert-skála felhasználásával számoltak be. Az anafilaktoid reakciókat a kutatók három súlyossági csoportba sorolták; csak a legsúlyosabb csoportban volt szükség antiallergiás szerre és/vagy az acetilcisztein kezelés megszakítására.

A fentiek mellett a kezelés végén meghatározták a szerzők a hepatotoxikus hatások gyakoriságát is annak alapján, hogy 50%-kal többel emelkedett-e az alanin aminotranszferáz aktivitása a kezelés előtti értékhez képest, illetve hogy az aktivitás meghaladta-e az 1000 NE/l-t. A betegek egy részében mérték a mikroRNS miR-122-t is, ami a májkárosodás szenzitív és specifikus markere.

A szerzők kezelési szándék szerinti statisztikai elemzéseket végeztek, minden statisztikai teszt kétoldalú volt, s a szignifikanciaszint 2,5% volt. A bináris változókat (köztük az elsődleges kimenetelt) logisztikus regresszióval elemezték.

A randomizált betegek száma 222 volt, s a négy csoport között nem volt különbség az életkor, a nem, a testsúly, a bevett paracetamol adagja és egyéb tényezők tekintetében. 19 beteg kivételével valamennyien végig részt vettek a vizsgálatban.

Ami az elsődleges kimenetelt illeti, a módosított acetilcisztein protokoll esetében jelentősen kevesebb beteg hányt, öklendezett, émelygett vagy szorult antiemetikumra, mint a standard protokoll esetén (a 108 beteg közül 39, illetve a 109 beteg közül 71; a korrigált esélyhányados (OR) 0,26 volt, a 97,5%-os konfidencia intervallum (CI) 0,13­0,52, p<0,0001). Ugyanez állt az ondasetron előkezelésre is: az előkezelést kapott 109 betegből 45-ben, s a placebót kapott 108 betegből 65-ben fordult elő émelygés, hányás vagy öklendezés (OR: 0,41, CI: 0,20­0,80, p=0,003). Az acetilcisztein kezelési protokoll és az antiemetikus előkezelés között nem volt interakció.

A másodlagos kimenetelek közül az émelygés, öklendezés és hányás 12 órával az acetilcisztein kezelés kezdete után is ritkább volt a módosított protokoll csoportban (101 beteg közül 60-ban, illetve 102 beteg közül 80-ban fordult elő; OR: 0,37, CI: 0,18­0,79, p=0,003). Hasonlóképpen ritkábbak voltak ezek a tünetek az ondasetron előkezelés esetén is (99 beteg közül 58-ban, illetve 104 beteg közül 82-ben; OR: 0,35, CI: 0,17­0,74, p=0,002). Interakció itt sem mutatkozott a kezelési protokoll és az antiemetikus előkezelés között.

Anafilaktoid tünetek 208 beteg közül 133-ban (64%) fordultak elő, s 79 személyben (38%) enyhék, 18-ban (9%) mérsékeltek, és 36-ban (17%) súlyosak voltak. A módosított acetilcisztein kezelési protokoll esetén a 108 betegből 50-ben (46%) nem mutatkoztak anafilaktoid tünetek, míg a standard kezelést kapó 100 beteg közül csak 25-ben (25%) hiányoztak e tünetek. A súlyos reakciók aránya is hasonló képet mutatott: ilyen reakciók a módosított protokoll esetén csak 5 betegben fordultak elő, míg a standard protokoll esetén 31-ben (a közös korrigált OR: 0,23, CI: 0,12­0,43, p<0,0001. Az ondasetron előkezelés nem befolyásolta az anafilaktoid reakciók arányát.

Az alanin aminotranszferáz aktivitásának 50%-os csökkenése a 201 betegből összesen 22-ben (11%) fordult elő 20­25 órával az acetilcisztein kezelés kezdete után, de aránya nem különbözött aszerint, hogy a standard vagy a módosított protokoll alapján kezelték a betegeket. Az ondasetron előkezelés hatására azonban nagyobb lett az alanin aminotranszferáz növekedésével jellemzett betegek aránya (100 betegből 16), mint a placebót kapókban (101 betegből 6; OR: 3,30, CI: 1,01­10,72, p=0,024). Hasonló különbséget találtak abban a 124 betegben is, akikben mérték az miR-122-t (hsa-let-7d-5p-re normalizálva).

A szerzők mindebből azt a következtetést vonták le, hogy mind a rövidebb, módosított acetilcisztein kezelési protokoll, mind az ondasetron előkezelés jóval előnyösebbnek tűnik a standard kezelésnél, azonban a klinikai alkalmazáshoz még további vizsgálatok szükségesek. (Most például nem vizsgálták a módosított protokoll noninferioritását a standard protokollhoz képest a hepatotoxicitás csökkentése tekintetében.) Az ondasetron alanin aminotranszferáz aktivitást  növelő hatását az eddigiek alapján klinikailag nem tartják jelentősnek, azonban ez is újabb vizsgálatra szorul.

Forrás: Lancet 2014; 383: 697–704.