A PDE5-gátlók nem csökkentik az Alzheimer-kór kockázatát

A National Institutes of Health (NIH) finanszírozásában, a már meglévő, engedélyezett gyógyszereket az Alzheimer-kór terápiájában értékelő DREAM (Drug Repurposing for Effective Alzheimer’s Medicines) klinikai vizsgálati program újabb eredményeit közölte a Brain Communications folyóirat. A vizsgálatban a szildenafil (Viagra, Viatris [Pfizer]) és a tadalafil (Cialis, Eli Lilly) hatóanyagokat értékelték az Alzheimer-kór és a demencia kialakulásának kockázatcsökkentésében.

Az NIH egyik osztályaként működő öregedéskutató intézet (National Institute on Aging, NIA) tudományos testületétől származott az az elképzelés, amely szerint a foszfodiészteráz-5 (PDE5) gátlók, vagyis az egymáshoz nagyon hasonló hatásmechanizmusú szildenafil és tadalafil esetleg hatásosnak mutatkozhatnak az Alzheimer-kór kialakulásának prevenciójában. Bár a köztudatban a Viagra és a Cialis általában csak egyfajta potencianövelő, erektilis diszfunkció kezelésére használt készítményként él, valójában a súlyos, progresszív betegség, a pulmonális artériás hipertónia (PAH, pulmonary atrial hypertension) kezelésére is rendelkeznek FDA-engedéllyel. (És a köztudatban uralkodó szintén téves felfogással szemben a PDE5-gátlók önmagukban nem okoznak erekciót, ahhoz a gyógyszerbevételt követő szexuális ingerlés is szükséges). A jelenlegi vizsgálatba bevont betegcsoportba a Medicare által biztosított PAH-betegek tartoztak, és a vizsgálat fő kérdése az volt, hogy a PAH terápiájára szildenafilt vagy tadalafilt szedő betegeknél valóban alacsonyabb-e az Alzheimer-kór kialakulásának kockázata, mint azon betegek körében, akik a PAH kezelésére más gyógyszereket szednek, illetve Alzheimer-kórt modellező sejtkultúrában is vizsgálták a két PDE5-gátló hatóanyagot. Az eredmények szerint a PDE5-gátlókkal kezelt betegcsoportban nem volt megfigyelhető az Alzheimer-kór és az asszociálható demenciatípusok kialakulásának alacsonyabb kockázata, mint a kontroll betegcsoport esetében, illetve a sejtkultúrás vizsgálat sem mutatott semmilyen bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a PDE5-gátlók bármilyen módon is képesek lennének helyreállítani, kijavítani az Alzheimer-kórhoz társítható molekuláris elváltozásokat.

Ennek a vizsgálatnak azért is volt különös jelentősége, mivel 2021. decemberében a Nature Aging közölt egy olyan tanulmányt, amely több mint 7 millió amerikai biztosítási adataiból arra következtetett, hogy a szildenafil az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát 69%-kal csökkenti, bár az ok-okozati viszonyt nem tartotta igazolhatónak, erre randomizált klinikai vizsgálatok lefolytatását látta szükségesnek (Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer's disease). Ilyen értelemben a mostani vizsgálat a decemberben közölt tanulmány eredményeinek egyfajta ellenőrzésének is felfogható.

A DREAM vizsgálati programról egy kicsit részletesebben

A DREAM vizsgálati programot a hagyományos gyógyszerfejlesztési kutatások egyfajta innovatív, multidiszciplináris megközelítésű alternatívájaként hozták létre, annak érdekében, hogy ha esetleg sikerül már meglévő készítmények hatásosságát igazolni, gyorsan juthatnak új terápiás lehetőséghez azok a betegek, akiken a tradicionális gyógyszerfejlesztés több évig tartó eljárásai miatt a jelenlegi orvostudományi eszköztár már valószínűleg nem fog tudni segíteni. A program az úgynevezett „omics”-alapú megközelítést („omics”-based approach) alkalmazza, vagyis első lépésben egy hipotézist fogalmaz meg, amely összhangban áll eddigi ismereteinkkel a még mindig nagyon homályos etiológiájú Alzheimer-kór kialakulását előidéző molekuláris mechanizmusokról. A hipotézist három oldalról is megvizsgálják, ezek az úgynevezett „omics”-ok, vagyis „metabolomics”, „proteomics” és „transcriptomics” – azaz az elméleti felvetést az anyagcsere-, a fehérjecsoportok és a genetikai átíródási szempontok szerint is alá kell támasztani az Alzheimer-kóros betege mintái alapján. Itt elsősorban olyan metabolikus útvonalakat keresnek a kutatók, amelyek diszregulációja valamilyen szerepet játszhat az Alzheimer-kór kialakulásában vagy súlyosbodásában, és amelynek genetikai regulációjára, terápiájára már vannak korábban engedélyezett hatóanyagok, készítmények. Ezek lesznek azok a hatóanyag-jelöltek, amelyeket a DREAM programban retrospektív módon, illetve in vitro és in vivo modellek alapján értékelni fognak – a retrospektív értékeléshez körülbelül 20 millió idősebb beteg adatai állnak rendelkezésre.

A program már több éve működik, és kutatói korábban is végzett elemzéseket a nagy biztosítók, például a Medicare statisztikai adatbázisain, így például a 2007 és 2017 között reumatoid artritisszel kezelt, 65 évesnél idősebb betegek kezelésében használt készítményeket, hatóanyagokat is vizsgálták. Ezt a tanulmányt a JAMA Network Open közölte, és érdekes eredményt hozott: a reumatoid artritisz kezelésére használt gyógyszerek nem okoztak jelentős különbségeket, volt viszont egy betegcsoport, amelyik szignifikánsan eltért a többitől, és alacsonyabb kockázatot mutatott. Kiderült, hogy ezek a betegek mind valamilyen kardiovaszkuláris betegségben szenvedtek, amire TNF-gátlókat (tumornekrózis faktor alfa) szedtek – ez a faktor kulcsszerepet játszik bizonyos gyulladásos válaszok közvetítésében, és módosítja a sejtes immunválaszt is. Ezt az eredményt látszik alátámasztani egy genomikai asszociációs vizsgálat, melynek adatait 2022. áprilisában közölte a párizsi Sorbonne egyetem kutatója, az Eisai alkalmazásában álló H. Hampel a Nature Genetics folyóiratban (New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias). Ebben a vizsgálatban több mint 11 ezer klinikai igazolt Alzheimer-kóros beteg és több mint 677 ezer egészséges kontroll genomikai adatait hasonlították össze egy kétfázisos, teljes genomra kiterjedő elemzésben. Az eredmények szerint összesen 75 kockázatnövelő locust sikerült azonosítani, ráadásul ezekből 42 az elemzés időpontjában még ismeretlen volt a tudomány számára. Az új locusok 31 génen helyezkedtek el, és az Alzheimer-kór, illetve az asszociálható demenciák kockázata megnőtt a TNF-szignalizációt valamilyen módon érintő genetikai elváltozások esetében. Ezek az eredmények együttesen arra utalhatnak, hogy a TNF-szignalizációs útvonal rendellenességei nagy valószínűséggel ok-okozati kapcsolatban állhatnak az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatával. A kutatók egy olyan genetikai eredetű kockázati pontszámot is kidolgoztak, ami az Alzheimer-kór/demencia jövőbeni kialakulásának vagy az enyhe kognitív zavarok súlyosabb formájú demenciává progrediálásának esélyével korrelál. Ez a predikciós pontszám osztályokba sorolja a betegeket genetikai állományuk szerint, és az eddigi eredmények szerint a legalsó és a legfelső decilisnél megállapítható kockázat között 1,6-1,9-szeres a különbség az életkortól és az APOE4 alléltól függetlenül.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

NIH DREAM Study Finds Viagra and Cialis Do Not Reduce Risk of Alzheimer’s and Related Dementias

Cialis, INN-tadalafil, EMA SmPC

Viagra, INN-sildenafil, EMA SmPC

Some arthritis drugs may reduce Alzheimer’s and related dementias risk in those with heart disease

Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer's disease

Targeting abnormal metabolism in Alzheimer's disease: The Drug Repurposing for Effective Alzheimer's Medicines (DREAM) study

New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias

Novel Approach to Treat Alzheimer’s Disease: DREAM Study Perspective