Adagraszib nem-kissejtes tüdőrákban

Az FDA február 15-én jelentette be, hogy gyógyszerjelölti státuszba (NDA) vette a Mirati Therapeutics adagraszib hatóanyagú vizsgálati készítményét KRAS G12C mutációval rendelkező nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC; non-small cell lung cancer) indikációban, másodvonalbeli kezelésre. A hatóanyag korábban már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést kapott, és több más ráktípus kezelésében is vizsgálják, például gasztrointesztinális tumorok és hasnyálmirigyrák terápiájában. A készítmény várható engedélyezési időpontja (PDUFA date) az Egyesült Államokban 2022. december 14.

A hatóanyagról (adagraszib)

Az adagraszib (MRTX849) egy potens, szelektív, kovalensen kötődő KRAS G12C gátló, mely az eddigi vizsgálati eredmények szerint igen kedvező farmakológiai tulajdonságokkal (például hosszú felezési idővel) rendelkezik, hatását a KRAS-dependens szignalizáció blokkolásával fejti ki. A KRAS (Kirsten rat sarcoma homolog) génmutációval rendelkező rákok általában igen rossz prognózissal jellemezhetők, és egészen a közelmúltig nem sikerült célzott immunterápiát kidolgozni (a kutatók közel 40 évig „gyógyszerezhetetlennek”, a tüdőrák Achilles-sarkának tartották ezt a mutációt). Az FDA 2021. május 28-án, az eredetileg tervezettnél három hónappal korábban, gyorsított engedélyezési eljárás (accelerated approval) keretében engedélyezte az Amgen szotoraszib (sotorasib) hatóanyagú, Lumakras nevű készítményét NSCLC indikációban, ennek fő versenytársa lehet a most engedélyezés alá vont adagraszib.

A KRAS mutációról

A KRAS gén onkogén mutációját, mely nem-kissejtes tüdőrákban a betegek negyedénél, a KRAS G12C mutációja pedig a betegek 11-16%-ánál van jelen, rossz prognózissal és a célzott terápiák teljes hiányával összefüggésben emlegették. Az analitikai kémia fejlődése és a KRAS mutációt hordozó tumorok hosszú időszakon át tartó intenzív vizsgálata végül egy új szelektív kismolekulás gyógyszerosztály kifejlesztését eredményezte, melyek célpontja a KRAS G12C izoformája. A szotoraszib (AMG510) alkalmazásával fázis II vizsgálati adatok szerint 37,1%-os teljes válaszarányt (ORR; overall response rate) sikerült elérni, míg egy korai vizsgálati adatsor szerint az adagraszib (MRTX849) teljes válaszaránya 45% volt. Bár már a monoterápiás alkalmazás is bizonyítható hatásosságot mutatott, a kezdeti adatok azt mutatták, hogy a kombinációs megközelítés lehet a kedvezőbb kimenetek megvalósításához vezető út.

Ezt a mutációt azért nehéz gyógyszerezni, mert a KRAS fehérje a GDP-RAS inaktív forma és a GTP-RAS1 aktív forma között oszcillál. A fehérje két fő megkötő régióval rendelkezik: a G doménnel és a C terminális membráncélzó régióval. Ha utóbbit a guanin-nukleotid cserélő faktorok (GEF-ek) aktiválják, bináris kapcsolóként szolgál több jelátviteli útvonalon (PI3K, mTOR, RAF/MEK/ERK), így kulcsszerepet tölt be a daganatok progressziójában. A GTP-hez kötött RAS állapotának GDP-hez kötött RAS-ba való átváltásához a GTP-aktiváló fehérjék (GAP-ok) hidrolizálják a GTP-t.

A G12C mutációk a kolorektális rákok 3-5%-ában és egyéb ráktípusok 1-2%-ában is jelen vannak. A nem-kissejtes tüdőrák KRAS-mutációinak genomikai elemzése azt mutatta ki, hogy egy guanin-adenin tranzíció látható azoknál a betegeknél, akik sohasem dohányoztak, míg guanin-timin változás látható azoknál a tüdőrákos betegeknél, akik korábban vagy jelenleg is dohányoznak. A KRAS G12C NSCLC diagnózisok etnikai alapú alcsoport-elemzése azt mutatta ki, hogy mind a fehér, mind a fekete bőrű populációknál gyakoribb mint az ázsiaiaknál. A fehér bőrű nőknél pedig a KRAS G12C NSCLC mutációi nagyobb arányban fordulnak elő, mint férfiaknál. Érdekes módon ez pont fordítva van az ázsiai populációban, ahol ezek a mutációk az ázsiai férfiaknál gyakoribbak.

Klinikai vizsgálatok, előzetes eredmények

A Mirati Therapeutics az adagraszibot (MRTX849) a KRYSTAL-1 több kohorszos, fázis I/II. klinikai vizsgálatban (NCT03785249) elemezte KRAS G12C mutációt hordozó szolid tumorokban szenvedő, más terápiás lehetőséggel már nem rendelkező betegeknél. A vizsgálat korai eredményei hatására adott FDA áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést a készítménynek korábban már más módszerekkel kezelt nem-kissejtes tüdőrák indikációban.

A KRYSTAL-1 vizsgálatban eleinte 78 (egy későbbi bővítést követően pedig már 740), előrehaladott szolid tumoros betegségben szenvedő, korábban több vonalbeli kezelésen átesett beteg vett részt. Az adagraszibot a betegek naponta kétszer, 600 mg adagban kapták monoterápiában vagy cetuximabbal kombinációban. A medián utánkövetési idő 8,9 hónap volt a monoterápiával kezelt csoport esetében és 7 hónap a kombinált terápiás karon. A monoterápiás karon a válaszarány 22% volt, és a választ mutató betegek 87%-nál sikerült kontrollált állapotot elérni. A válasz medián időtartama 4,2 hónap volt, és az első elemzés időpontjában a betegek 40%.-ánál folytatták a kezelést. A progressziómentes túlélés medián időtartama 5,6 hónap volt. A kombinált kezelésben részesülő karon 28 értékelhető beteg vett részt, a válaszarány 43%, a betegségkontroll aránya pedig 100% volt. Az adagraszibot mind monoterápiában, mind cetuximabbal kombináltan a betegek általában jól tolerálták, Grade 3-4 súlyosságú nemkívánatos események a monoterápiás karon a betegek 30%-ánál, a kombinált karon pedig 16%-nál fordultak elő. A kezelés felfüggesztését szükségessé tevő mellékhatásokat a betegek 6%-ánál észleltek a kombinált karon, és egy betegnél sem tapasztaltak ilyen az adagraszibbal kezelt betegcsoportban. Egyik kezelési karon sem tapasztaltak Grade 5 súlyosságú toxicitást. Ezeknek az eredményeknek az értékelésénél figyelembe kell venni, hogy a betegek 98,3%-a az adagraszibot már legalább egy kemoterápiás és egy immunterápiás beavatkozást követően kapta, tehát harmadvonalbeli terápiaként alkalmazták.

Verseny a Mirati és az Amgen között

A Fierce Pharma értesülései szerint a gyógyszerosztály elsőként engedélyezett képviselője az Amgen készítménye, a Lumakras (szotoraszib), amelyet 2021. májusában hagyott jóvá az FDA nem-kissejtes tüdőrák indikációban. Ezen javallat esetében a két szer nagyjából hasonló eredményeket mutat, viszont január végi hírek szerint az adagraszib 41%-os válaszarányt mutatott hasnyálmirigy- és egyéb gasztrointesztinális tumorok terápiájában, ami ezekben az indikációkban jobb a Lumakras mutatóinál. A Mirati Therapeutics ezeket az adatokat a 2022 American Society for Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium rendezvényen mutatta be, és a prezentált (korai) eredmények szerint az adagraszib hatásosabbnak bizonyult hasnyálmirigyrák kezelésében (50%-os válaszarány), mint az egyéb gasztrointesztinális tumorok esetében (35%-os válaszarány). A Mirati már tavaly novemberben közölt adatokat olyan vizsgálatokról is, amelyekben az adagraszibot Keytrudával (pembrolizumab, Merck Sharp & Dohme B.V.) kombinációban alkalmazták nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeken, és mivel sokkal jobb válaszarányt kaptak, mint monoterápiában történő alkalmazás során, több olyan szert vizsgálnak, ami az adagraszib mellé szóba jöhet. Említettük, hogy a KRYSTAL-1 vizsgálatban már a cetuximabot is értékelték, de az afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) egyidejű alkalmazását is vizsgálják. A korábbi engedélyeztetés kétségtelenül a Lumakras mellett szól, ám a legjobb hatásosságot és a piaci sikert alighanem a megfelelő párosítás megtalálása fogja eredményezni.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts Mirati Therapeutics' New Drug Application for Adagrasib as Treatment of Previously Treated KRASG12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

Phase 1/2 Study of MRTX849 in Patients With Cancer Having a KRAS G12C Mutation KRYSTAL-1

Adagrasib in Combination With BI 1701963 in Patients With Cancer (KRYSTAL 14)

Selective KRAS G12C inhibitors in non-small cell lung cancer: chemistry, concurrent pathway alterations, and clinical outcomes

Adagrasib Demonstrates Promising Activity in KRAS G12C+ Advanced NSCLC

KRAS G12C Inhibitor Adagrasib Shows Activity in Colorectal Cancer

FDA Approval Sought for Adagrasib in Previously Treated KRAS G12C–Mutated NSCLC

Mirati's adagrasib spurs 41% response in pancreatic, GI tumors, scoring points over KRAS leader Amgen

Seeking an edge over Amgen, Mirati advances lower KRAS dose in Keytruda combo to improve tolerability

Mirati Therapeutics Presents Positive Clinical Data with Investigational Adagrasib in Patients with KRASG12C-Mutated Gastrointestinal Cancers

UPDATED: 6 weeks in, Mirati CEO shows CMO, COO the door ahead of key FDA filing for KRAS drug

Surprise! Amgen's hot KRAS drug seals early FDA approval, winning a shot against 'undruggable' cancer

Adagrasib active, safe among patients with KRAS G12C-mutated pancreatic, GI tumors