Az első nem-radiológiai axiális spondyloarthritis elleni indikációt engedélyezte az FDA (Cimzia)
Az FDA 2019. március 28-án kibővítette a Cimzia (certolizumab-pegol) indikációit, így az első olyan szert engedélyezte, mely a nem-radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. március 28-án Cimzia (certolizumab-pegol) indikációinak bővítésével az első olyan szert engedélyezte az Egyesült Államokban, mely a gyulladás objektív tüneteit mutató nem-radiológiai spondyloarthritis (nr-axSpA – non-radiographic axial spondyloarthritis) kezelésére javallott. A forgalomba hozatali engedély tulajdonosa az UCB, egy 7500 munkatársat foglalkoztató, 4,6 milliárd dollár éves árbevételű (azaz a globális gyógyszerpiaci szereplők között„közepes” méretűnek számító vállalat, mivel „nagy”-nak konszenzusosan a 10 milliárd dollár éves forgalom feletti cégeket tekintik az üzleti elemzők). A Cimzia hatóanyaga, a certolizumab-pegol egy Escherichia coli-ban expresszált, majd polietilén-glikollal (PEG) konjugált tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa) elleni rekombináns, humanizált antitest Fab' fragmentum. A készítményt az FDA 2008 április 22-én engedélyezte olyan Crohn-betegek kezelésére, akik elégtelen vagy nem megfelelő választ mutattak a standard kezelésekre. Bő egy évvel később, 2009 június 26-án az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) pozitívan véleményezte a szert rheumatoid arthritis indikációra, ám elutasította a szer engedélyezését a Crohn-betegség kezelésére, azaz azt a javallatot, amit az FDA egy évvel korábban engedélyezett. A forgalomba hozatali engedélyt az UCB Pharma SA 2009 október 1-jén kapta meg. 2013-ban az FDA újabb, az aktív arthritis psoriatica kezelésére vonatkozó javallattal bővítette a készítmény indikációit, így ez a mostan már a második bővítés. Az Európai Unióban már forgalomban van a gyulladás objektív tüneteit mutató nem-radiológiai spondyloarthritis kezelésére szolgáló több készítmény is, például (a teljesség igénye nélkül) 2000 óta az Enbrel (etanercept, Pfizer), 2003 óta a Humira (adalimumab, AbbVie), 2009 óta a Simponi (golimumab, Janssen) valamint 2017 óta az Imraldi (adalimumab, Samsung Bioepis).
Hatásmechanizmus
A Cimzia hatóanyaga, a certolizumab-pegol nagyfokú affinitással rendelkezik a humán TNF-alfa-hoz és 90 pM disszociációs konstanssal (KD) kötődik hozzá. A TNF-alfa a gyulladást előidéző egyik kulcs-citokinin, amely központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban. A Cimzia szelektíven semlegesíti a TNF-alfa-t (4 ng/ml IC90 elegendő a humán TNF-alfa gátlásához, in vitro L929 rágcsáló fibrosarcoma citotoxicitás vizsgálatban) de nem neutralizálja a lymphotoxin alfa-t (TNF-béta). A Cimzia kimutatottan dózisfüggő módon semlegesíti a membránhoz kötött, oldható humán TNF-alfa-t. Monocyták és Cimzia együttes inkubációja a lipopoliszacharid (LPS)-indukálta TNF-alfaés IL1-béta- termelés dózisfüggő gátlását eredményezte humán monocytákban. A Cimzia nem tartalmazza a teljes antitestben normális körülmények között jelen lévő kristályosítható fragmentum (Fc) régiót, ezért in vitro nem fixálja a komplementet, illetve nem okoz antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitást. Nem indukál apoptosist in vitro humán perifériás vérből vett monocytákban vagy lymphocytákban, továbbá nem idéz elő neutrophil degranulatiót.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
Az FDA a Cimzia új indikációját egy 317 nr-axSpA-ban szenvedő, a gyulladás objekív tüneteit mutató beteg bevonásával végzett randomizált klinikai vizsgálat eredményei alapján adta ki. A betegeknél megemelkedett C-reaktív fehérje (CRP) szintet és az MRI-vizsgálattal sacroileitist mutattak ki. A vizsgálat során javulás volt tapasztalható az Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score pontszámban (ez egy olyan összetett mutatórendszer, mely a betegség-aktivitást, a beteg által jelentett kimeneteket és a CRP-szintet is magában foglalja). A Cimziával kezelt betegek válaszaránya is felülmúlta a placebóval kezelt betegekét. A szer új indikációban történt alkalmazása során biztonságossága megegyezett a korábban már engedélyezett indikációkban tapasztalt biztonságossági profillal.
A nem-radiológiai axiális spondyloarthritisről (nr-axSpA)
A SPA diagnózisa, az évtizedek óta használt módosított New York-i kritériumrendszer szerint a fizikális vizsgálat és a sacroiliacalis ízület röntgeneltérései alapján határozható meg. A tartósan fennálló, gyulladásra jellegzetes derék- és keresztcsonttáji fájdalom mellett a lumbalis gerinc mozgásának beszűkülése és a mellkas légzési kitérésének csökkenése szerepel diagnosztikus kritériumként, utóbbi kettő viszont csak a betegség késői formájára jellemző. Valamennyi csontos elváltozást gyulladás előz meg, amelynek szerény radiológiai jelei vannak. A betegeknek kifejezett panaszai vannak, de a röntgen hosszú időn keresztül (sacroiliacalis ízület esetében évekig) nem mutat ki semmit, ezért nevezzük ezt a korai betegségformát nem-radiológiai, vagy röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisnek (az angol non-radiological jelző csak nehézkesen fordítható). Ezt a beteget, orvost egyaránt nagyon zavaró problémát oldja fel, ha a gyulladást mutatjuk ki. Erre alkalmas vizsgálat például a csont scintigraphia.
Az axiális spondyloarthritisekhez (SpA-ekhez) a korábbi nómenklatúra alapján a SpA és a korai, nem differenciált formák röntgeneljárással nem igazolható megnyilvánulásai, az ún. nem-röntgen axialis SpA-ek sorolhatók. Az új ASAS klasszifikációs kritériumrendszer alapja a fiatal korban jelentkező tartós háti-deréktáji fájdalom. Amennyiben a panaszok 45 éves kor előtt kezdődtek, és legalább 3 hónapja fennállnak, akkor javasolt további diagnosztikus vizsgálatok végzése SpA irányába. A kritériumrendszer egyik ágán, az ún. képalkotó ágon a sacroileitis fennállását radiológiai módszerrel kell igazolni, ez történhet hagyományos röntgenvizsgálattal, vagy a korai elváltozások detektálását lehetővé tevő MRI-vel is. Amennyiben bármely módszerrel kimutatható gyulladás a sacroiliacalis ízületben, további, legalább egy SpA-re tipikus anamnesztikus adat, fizikális eltérés vagy laboratóriumi lelet megléte elégséges az axiális spondyloarthritis fennállásának igazolásához. A kritériumrendszer másik ága, az ún. klinikai ág a HLA-B27 meghatározás eredményén alapul. A betegségcsoportra jellemző jellegzetes genetikai marker hordozása esetén legalább két további SpA-re jellemző eltérés szükséges a kórkép meglétének bizonyításához. Az ASAS kritériumrendszer meglehetősen jó szenzitivitással és specificitással biztosítja a korai, eddig nem differenciált kórformák felismerését is.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA approves treatment for patients with a type of inflammatory arthritis
