Az endokrin kezelések szekvenciája emlőrákban

Az összes emlőrák kb. 70%-a hormonreceptor pozitív (HR+), és ezek standard kezelése – akár korai, akár előrehaladott stádiumban – egyaránt endokrin jellegű. A jelenleg is rendelkezésre álló, un. harmadik generációs nem szteroid aromatáz-gátlók (NSAI-k: anasztrozol és letrozol) használatosak leginkább a posztmenopauzális, hormonérzékeny emlőrák korai formáinak és áttétes eseteinek kezelésére is. Ezért a klinikumban az áttétes betegek jelentős része már előzetesen („adjuváns céllal”) valamilyen NSAI kezelésben részesült, hiszen a daganat vagy eleve rezisztens volt a kezelésre („de novo rezisztencia”), vagy a kezdeti jó terápiás válasz után „szerzett (akvirált) rezisztencia” alakult ki. Ugyanakkor az esetek jelentős hányadában az endokrin érzékenység fennmarad, és a daganat tovább is jól reagál endokrin kezelésre. Ezért leginkább a kedvező, kevéssé toxikus endokrin lehetőségek közül választunk: a szteroid szerkezetű aromatáz-gátló exemesztan tablettát, vagy az ösztrogén receptor downregulátor fulvesztrant injekciót. De az endokrin kezelést kombinálhatjuk célzott kezeléssel is, ilyenkor az exemesztan mellé az mTOR gátló everolimuszt adjuk. Az alábbiakban próbálunk rávilágítani az előzetes NSAI kezelésben részesült progrediáló emlőrák optimális kezelési stratégiáira.

Jelenleg három randomizált vizsgálatban gyűjtik az adatokat az NSAI-k valamelyikével már kezelt, progrediáló emlőrákban az examesztan és a fulvesztrant hatásosságának összehasonlítására (EFECT vizsgálat), a fulvesztrant plusz anasztrozol, egyedüli fulvesztrant, valamint az examesztan összehasonlítására (SoFEA vizsgálat), és az mTOR gátló everolimusz és az examesztannal való kombináció hatásosságának értékelésére (BOLERO-2 vizsgálat). Ezen vizsgálatok – igaz, hogy csak indirekt - összehasonlítása alapján némileg képet kaphatunk az előzetesen NSAI-kal kezelt, de tovább progrediáló HR+/HER2- emlőrákos betegek kezelési lehetőségeiről.

Az EFECT vizsgálat kettős vak, randomizált, placebóval ellenőrzött, multicentrikus, Fázis III vizsgálat, melyben a fulvesztrantot és az examesztant hasonlítják össze a már említett betegeken. A fulvesztrantot az ún. „töltő adagolásban” adták (500 mg a 0. napon, 250 mg a 14. és 28. napon, utána 250 mg minden 28. napon), a másik csoportban az examesztan tablettát 25 mg/nap adagban szedték a betegek. Mindkét kezelés egyformán aktív volt: az átlagos TTP mindkét csoportban 3,7 hónapnak adódott (HR: 0,963, 95%CI 0,819-1,133, p=0,6531), a mérhető válaszadások aránya csaknem egyezett (7,4% vs 6,7%, p=0,736), és ugyanígy a klinikai haszon arány is gyakorlatilag azonos volt (32,3% vs 31,5%, p=0,853). Mindkét kezelés jól tolerálható, a mellékhatásokban sem volt különbség.

A SoFEA vizsgálatot az Egyesült Királyságban és Dél-Koreában végezték három betegcsoporton: az egyik csoport fulvesztrantot kapott (1. nap 500 mg, 250 mg a 15. és a 29. napokon, majd 250 mg 28 naponként) napi 1 mg orális anasztrozollal, a második csoport a fulvesztrant mellé placebót kapott, a harmadik csoport napi 25 mg examesztant szedett. 589 beteg (az összes 81%-a) kapott előzetesen NSAI-t. A fulvesztrant plusz anasztrozol csoportban az átlagos PFS 4,4 hónap, az egyedüli fulvesztrant csoportban 4,8 hónap, és az examesztan csoportban 3,4 hónap volt. A PFS statisztikailag nem különbözött a fulvesztrant plusz anasztrozol és az egyedüli fulvesztrant csoport között (HR: 1,00, p=0,98), de az egyedüli fulvesztrant és az examesztan csoport között sem (HR: 0,95, p=0,56). Minden csoportban csak elvétve fordult elő grade 3-4 toxicitás.

A BOLERO-2 vizsgálat szintén Fázis II, kettős vak, randomizált felépítésű, az examesztan (25 mg/nap) plusz everolimus (10 mg(nap), valamint az egyedüli examesztan hatásosságát hasonlítja össze szinté posztmenopauzális, HR+/HER2 negatív, előzetesen már NSAI-kkel kezelt, progrediáló emlőrákos betegeken. A kombináció elméletileg azon alapszik, hogy az emlőrákos sejtekben erősen aktiválódott mTOR gátlása javíthatja az endokrin kezelések hatásosságát. Az S6 kináz 1-en keresztül szinergista módon blokkolja az ösztrogén receptor aktivációját, ezáltal gátolja az angiogenezist, a daganatos sejt anyagcseréjét és proliferációját. 539 PFS eset bekövetkezte után egy előre betervezett interim analízis azt mutatta, hogy a kombinációt kapó betegeknél 6,9 hónap, míg az egyedüli examesztant kapó betegeknél csak 2,8 hónap volt az átlagos PFS a helyi vizsgálók számításai szerint, míg a központi adatfeldolgozás szerint a kombinációknál 10,6 hónap, az egyedüli examesztannal pedig csak 4,1 hónap volt (HR 0,36, 95%CI 0,27-0,47, p<0,001). Leggyakoribb mellékhatások a sztomatitisz (8% vs 1%), az anémia (6% vs <1%), a diszpnoe (4% vs 1%), a hiperglikémia (4% vs <1%), a fáradtság (4% vs 1%) és a pneumonitisz (3% vs 0%) voltak. A vizsgálat végső értékelésekor az átlagos PFS továbbra is hosszabb maradt a kombinált csoportban az egyedüli examesztan csoporthoz képest.

Az előrehaladott, és/vagy áttétes hormonérzékeny posztmenopauzális emlőrák endokrin gyógyszerekkel kezelendő. A daganatok túlnyomó többsége tovább progrediál, mely miatt – minden guideline szerint (NCCN, ASCO, ABC1) - újabb és újabb endokrin kezelések szükségesek. A jóval nagyobb toxicitással rendelkező kemoterápia olyan esetekben használandó, ahol vagy a tünetek gyors enyhítésére van szükség, vagy ahol már három endokrin lehetőséget is felhasználtunk. A fenti három vizsgálat értékeléséből kiderül, hogy egyedül a célzott kezelést (everolimuszt) is használó kombinációval lehetett az egyedüli komparátor molekulához képest a PFS meghosszabbodását elérni, valamint a klinikai hasznot növelni. Ez az előny minden tényezőtől függetlenül, különböző életkorokban, valamint a zsigeri áttétektől és az előzetes kemoterápiáktól függetlenül is jelentkezett a BOLERO-2 különféle alcsoportjaiban. Az elkerülhetetlenül tovább progrediáló betegeknél a globális, egészséggel összefüggő életminőség hosszabban fennmaradt a kombináció alkalmazása során, a végső leromlás (Burris). Látszott az is, hogy az EFECT és a SoFEA vizsgálatokban a kombinációk használatából nem származott semmiféle előny.

Az indirekt összehasonlítás korlátai ellenére a fenti eredmények megerősítik Bachelot és munkatársai 2014-es véleményét, mely szerint az NSAI-k ellenére, illetve után progrediáló emlőrákban az everolimusz plusz examesztan hatásosabb, mint a fulvesztrant (Bachelot).

A CONFIRM kódnevű vizsgálatban az előzetes endokrin kezelés után kiújult/áttétet képző emlőrák további endokrin kezelését értékelték, és úgy találták, hogy a magasabb fulvesztrant adagok (töltőadagok után havi 500 mg) hatásosabbak. A Conform vizsgálatot azért nem részletezték ebben a tanulmányban, mert a betegek előzetes kezelése vegyes volt (57,5% kapott antiösztrogén kezelést és 42,5% kapott aromatáz-gátló kezelést), ezért a vizsgálatba bevont népesség nem egyenletesen oszlott meg.

A tanulmány rámutat arra, hogy NSAI-kkel előzetesen kezelt emlődaganatos népességen vizsgálva egyedül az everolimusz plusz examesztan kezelés eredményei haladják meg a komparátor molekula hatásosságát – függetlenül az egyéb klinikai változóktól. Olyan esetekben, amikor egy adjuváns NSAI kezelés befejezése utáni 1 éven belül, vagy áttétes betegségben az NSAI adagolás közben progrediál, everolimusszal kombinált endokrin kezelés jöhet szóba, de további megfigyelések szükségesek. Most van folyamatban pl. a BOLERO-6 vizsgálat, melyben összehasonlítják az examesztant a capecitabinnal (Xeloda), illetve az everolimusz/examesztan kombinációval előzetes NSAI kezelés utáni áttétes, hormonérzékeny emlőrákban. Vélhetően a jövőben az mTOR és a PI3K gátlókkal kombinált endokrin kezelések további vizsgálata is lehetséges: például érdekes lehet az everolimusz és a fulvesztrant kombinációjának alkalmazása a korábbi stádiumokban lévő betegeken is.         

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

1. Future Oncology

2. NCCN

3. Journal of Clinical Oncology

4. Breast

5. Cancer

6. Breast Cancer Research and Treatment