Az ibrutinib egyedülállóan javítja a CLL-betegek túlélését

A célzott hatású ibrutinib áttörést hozhat a krónikus limfoid leukémia (CLL) terápiájában. A kiújult vagy más kezelési módokra refrakter esetekben is számottevően javítja a betegek teljes túlélését és – nem mellékesen – az életminőséget is. A naponta egyszer, per os alkalmazott kapszula általában jól tolerálható.

Az egyedülálló hatásmechanizmusú ibrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) gátlásával fejti ki hatását. A BTK működése nélkülözhetetlen a B-sejt-receptorok közvetítette jelátvitelhez, valamint a B-sejtek irányított migrációjához és adhéziójához. A B-limfocita-eredetű tumorok zömére – így a CLL-re is – jellemző, hogy a BTK a malignus sejtek proliferációja és túlélése szempontjából is döntő fontosságú.

A kezdő kezelésre csupán rövid időtartamú terápiás válasszal reagáló, illetve a rossz prognózist jelző citogenetikai eltéréssel diagnosztizált CLL-betegek ellátása kedvezőtlen kimenetelű. A III. fázisú, véletlen besorolásos, nyílt RESONATE vizsgálatban ilyen nehezen kezelhető vagy terápiarezisztens CLL-ben, illetve kissejtes limfoid leukémiában szenvedő betegek (n=391) ellátásában vetették össze az ibrutinibet a standard ofatumumab-kezeléssel (a B-sejtek CD20-as antigénje elleni antitesttel). Az ibrutinib-ág betegei medián értékben 3, az összehasonlító ofatumumab-csoport tagjai medián értékben kétféle korábbi kezelésen estek át a vizsgálatba való belépés előtt. A tanulmány az Egyesült Államok, Ausztrália és 7 európai ország 67 vizsgálóhelyén zajlott; eredményeit a New England Journal of Medicine című folyóiratban tették közzé és az American Society of Clinical Oncology (ASCO) idei éves kongresszusán (május 30–június 3., Chicago) is bemutatták.

Az ibrutinib-ágra került betegek napi 1×420 mg-os adagban kapták a vizsgálati szert a progresszió észleléséig vagy a kezelés megszakítását indokló mellékhatások megjelenéséig. A kontroll, azaz a 24 hetes intravénás ofatumumab-terápiát 300 mg-os kezdő adaggal indították (1. hét), majd heti 2000 mg-os adaggal folytatták 7 héten át, végül négyhetente 2000 mg-ot alkalmaztak 16 héten keresztül. Elsődleges végpontként a progressziómentes túlélést, másodlagos végpontokként a teljes túlélési időt és a hatásarányt elemezték.

Tizenkét hónap elteltével a teljes túlélési arány szignifikánsan kedvezőbben alakult az ibrutinib, mint az ofatumumab ágán (90, illetve 81 százalék), ami azt jelzi, hogy az ibrutinib alkalmazáskor 57 százalékkal kisebb az elhalálozás kockázata, mint a standard ofatumumab-terápia mellett. A progressziómentes túlélés (PMT) terén ennél is kifejezettebben nyilvánult meg az ibrutinib kedvezőbb hatása: amíg ugyanis az ofatumumab-ágon a medián PMT 8,1 hónapnak adódott, addig az ibrutinibbel kezelt csoportban medián értékben 9,4 hónapos követés mellett sem észleltek annyi betegnél progressziót, amennyit a medián PMT meghatározása definíció szerint megkövetel (azaz a követés alatt a betegek kevesebb mint 50 százalékánál jelentkezett progresszió). Itt a hat hónapos progressziómentes túlélési arány 88 szézaléknak (!) bizonyult. A kétféle kezelést összevetve ez annyit jelent, hogy az ibrutinib alkalmazásakor 78 százalékkal kisebb a betegség progressziójának esélye, mint az ofatumumab-terápia során.

A hatásarány terén is rendkívüli különbség mutatkozott a kétféle kezelés között: az ibrutinib ágán 42,6 százalékos, míg az ofatumumabbal kezelt csoportban mindössze 4,1 százalékos hatásarányt észleltek. „Ez felettébb szokatlan – nyilatkozta független szakértőként dr. Catherine M. Broome, a washingtoni Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center docense – mert a kiújult vagy a kezelésre refrakter CLL, illetve SLL általában alig befolyásolható.” Megállapítása összecseng a hematológusok általános vélekedésével, mi szerint az ibrutinibet elsőként választandónak tekintik a CLL legnehezebben kezelhető eseteiben. Kiemelendő, hogy a vizsgálati adatok alapján az új szer a CLL del17p génmutációval jellemzett esetekben is hatásos: a RESONATE vizsgálatban sem a hatásarány, sem a túlélés nem különbözött a del17p-mutációt hordozó és a korábbi purinanalóg kezelésre refrakter betegek körében.

Dr. John Byrd professzor, a közlemény első szerzője a sokéves munkája során szerzett legkedvezőbb tapasztalatokról számol be az ibrutinib alkalmazása kapcsán. Mint mondja, sok olyan beteg, akinek az elmúlásig már csak néhány hónap vagy legfeljebb egy-két év lett volna hátra lesújtó életminőségben, ma, 4 évvel az ibrutinib-terápia megindítása után közel ugyanúgy élheti életét, mint a betegség megjelenése előtt. A CLL relapszusának észlelésekor feltétlenül fel kell ajánlani az ibrutinib-kezelést, még a legkevesebb reménnyel kecsegtető esetekben is – hangsúlyozza a professzor. Hozzáteszi, hogy a kezelés mellékhatás-profilja is meglepően kedvező, főként a kemoterápiához viszonyítva.

A RESONATE vizsgálatban az ibrutinib-csoport 57 százaléka, az ofatumumabbal kezelt betegek 47 százaléka tapasztalt 3–4. súlyosságú nemkívánatos hatásokat. A súlyos mellékhatások közül kettő fordult elő gyakrabban az ibrutinib ágán: hasmenés (4 versus 2 százalék) és pitvarfibrilláció (3 versus 0 százalék). Súlyos mellékhatás miatti kezelésmegszakításra mindkét ágon azonos arányban került sor (4–4 százalék). Az ibrutinib gyakoribb nemkívánatos hatásai között a vérzést (44 versus 12 százalék), a bőrkiütést (8 versus 4 százalék), a lázat (24 versus 15 százalék) és a homályos látást (10 versus 3 százalék) kell megemlíteni, bár az esetek többségében ezek súlyossága nem haladta meg az 1–2. toxicitási fokot.

Nyilvánvalóan a töretlen kedvező tapasztalatoknak köszönhető, hogy bár az ibrutinib klinikai vizsgálatai csak 2009-ben indultak, a hatóanyag az Európai Unióban és az Egyesült Államokban is már tavaly törzskönyvezésre került.  A Janssen és a Pharmacyclics gyógyszergyárak által közösen fejlesztett ibrutinibet Európában az Unió Gyógyszerügyi Hivatala (EMA, European Medicines Agency) a ritka betegségek gyógyszere kategóriába sorolva, a diffúz nagy B-sejtes limfóma terápiájára törzskönyvezte (a forgalomba hozatali engedély jogosultja a Janssen-Cilag International N.V.), majd idén januárban a follikuláris limfóma kezelésével bővítette a lehetséges indikációs kört, de a forgalomba hozatali engedély kiadását a hatásosságot és a biztonságosságot megerősítő vizsgálatok kedvező eredményeihez kötötte, így ibrutinib-készítmény az Unióban jelenleg még nincs forgalomban. Az USA gyógyszer-felügyeleti hatósága (FDA, Food and Drug Administration) eredetileg a köpenysejtes limfóma kezelésére hagyta jóvá a szert (Imbruvica néven, a Pharmacyclics cég termékeként). Idén februárban, gyorsított eljárás keretében engedélyezte a készítmény alkalmazását olyan CLL-betegek kezelésére is, akiknél legalább egyféle korábbi terápia nem hozta meg a várt eredményt. Az Egyesült Államokban az ibrutinib egyike az első olyan készítményeknek, amelyeket az FDA a terápiás áttörést hozó farmakonok kategóriájába sorolva engedélyezett.