Betegségmódosító orális anti-amiloid?

Az ALZ-801 (Alzheon) gyógyszer alkalmazása Alzheimer-kórban a plazma foszforilált-tau 181 (p-tau181) jelentős csökkenéséhez vezetett (a p-tau181 AD-ban az amiloid által kiváltott neuronális károsodás markere) lassította a hippocampalis atrófiát és stabilizálta a kogníciót.

„A 2. fázisú vizsgálatunk 12 hónapos azt mutatják, hogy az ALZ-801 blokkolja a plazma p-tau181-gyel mérhető gyors és tartós agyi neurodegenerációhoz vezető amiloid aggregációs kaszkád kulcsfontosságú kezdeti lépését az amiloid monomerek téves feltekeredését és az ezt követő neurotoxikus amiloid oligomerek képződését”– mondta John Hey, az Alzheon tudományos főmunkatársa az Amerikai Neurológiai Akadémia (AAN) 2023-as éves találkozóján. „Az, hogy a plazma p-tau181 biomarkerének értéke többszörösen jobban csökkent, mint a plakk-tisztító anti-amiloid antitestek adásakor, továbbá, hogy az agy hippocampális térfogata megőrződött és ez kedvező kognitív eredményeket hozott, tovább erősíti azt a feltételezést, hogy az ALZ-801 betegségmódosító hatású lehet az Alzheimer-kóros betegeknél” – tette hozzá.

Az ALZ-801 az amiloid-béta 42 toxikus oligomerekké történő aggregációját gátló tramiprozát optimalizált prodrugja.

Fázis 2 és fázis 3 vizsgálatok

A folyamatban lévő 2. fázisú vizsgálat során 84 korai AD-ban szenvedő, (az AD-betegek többségét adó) APOE4/4 vagy APOE3/4 genotípusú felnőtt esetén értékeli az orális ALZ-801 (265 mg naponta kétszer) hatását az AD patológia biomarkereire. A kohorsz átlagéletkora 69 év volt, és 51%-uk a nőbeteg; 70%-uk szenved enyhe kognitív károsodásban, és 30%-uknál enyhék az AD tünetei. A Mini-Mental State Examination átlagos pontszáma a kohorszban 26,0 volt, a betegek nagyjából fele szed kolinészteráz-gátlót. A 13. héten a plazma p-tau181 szignifikáns csökkenését figyelték meg, csökkenés az 52. hétre 41%-os volt (P=0,016). A plazma amiloid-béta 42 és 40 szintje is szignifikánsan, 5%-kal csökkent az 52. hétre (P=0,002 és P=0,005). A 12 hónapos kezelés után a hippocampalis atrófia körülbelül 23%-kal, a kamratérfogat növekedése pedig körülbelül 15%-kal csökkent az Alzheimer-kór Neuroimaging Initiative (ADNI) megfelelő kontrolljaihoz képest. Az összetett kognitív Z-pontszám szignifikánsan javult a 13. és a 26. héten, és az 52. héten a kiindulási érték felett maradt a megfelelő ADNI-kontrollokhoz képest.

Az ALZ-801 biztonsági profilja továbbra is kedvezőnek bizonyult és összhangban van a korábbi biztonsági adatokkal. A nemkívánatos események között enyhe hányinger és a SARS-CoV-2 fertőzés fordult elő. Nem volt szerrel összefüggő súlyos esemény vagy amiloid szedéshez kapcsolódó képalkotó rendellenesség – ödéma (ARIA-E).

Az ALZ-801 3. fázisú APOLLOE4 vizsgálata is folyamatban van. Ez a kettős-vak, randomizált vizsgálat az orális ALZ-801-et a placebóval hasonlítja össze 78 héten át, körülbelül 300 korai AD-ben szenvedő, APOE4/4 genotípusú felnőtt bevonásával, eredményei 2024 közepére várhatóak.

Az APOLLOE4 tanulmányt a National Institute on Aging 47 millió dolláros támogatása támogatja. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága az ALZ-801 gyorsított eljárás keretében fogja értékelni.

Percy Griffin, PhD, az amerikai Alzheimer-Társaság tudományos igazgatója fontosnak tartja, hogy a szer, a többi anti-amiloid szerrel ellentétben nem infúzió formájú, hanem szájon át bevehető, és szemben más anti-amiloid vizsgálatokban jelentett, esetenként súlyos képalkotó rendellenesség – ödémával, adagolása nem eredményezett ARIA-E-t.

Forrás:

American Academy of Neurology (AAN) 2023 Annual Meeting: Abstract 3243. Presented April 24, 2023.