Dapagliflozin szívelégtelenség kezelésére
A cukorbetegség kiegészítő kezelésére használt dapagliflozin a fázis III DAPA-HF vizsgálat eredményei szerint hatásosan alkalmazható a szívelégtelenség kezelésében.
- Stressz és a kardiovaszkuláris betegségek
- Újdonságok az idős betegek kardiológiai ellátásában
- Az incidentális szívelégtelenség kockázata cukorbetegeknél tünetmentes bal kamrai szisztolés diszfunkció fennállásakor
- Szívelégtelenség és influenza
- A dapagliflozin előnyös kardiovaszkuláris hatása
- Az FDA figyelmeztet az SGLT2 gátlók veszélyeire
Az AstraZeneca (AZ) augusztus 20-án jelentette be, hogy a fázis III DAPA-HF vizsgálat előzetes eredményei szerint szívelégtelenség kezelésében is hatásosnak bizonyult a korábban 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kiegészítő kezelésére alkalmazott dapagliflozin hatóanyag (Farxiga, az Európai Unió területén Forxiga). A vizsgálatot csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction) szenvedő betegeken végezték, akik között voltak 2-es típusú cukorbetegek is. A DAPA-HF az első olyan vizsgálat, amelyben egy SGLT2-gátló hatását vizsgálták szívelégtelenségben (konkrétan HFrEF-ben szenvedő betegeken). A Farxiga (Forxiga) hatásosságát a továbbiakban vizsgálják megőrzött ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction) szenvedő betegcsoporton (DELIVER vizsgálat), valamint vegyes (csökkent és megtartott ejekciós frakció) betegcsoporton is (DETERMINE vizsgálat).
A hatóanyagról (dapagliflozin)
A dapagliflozin (ATC kód: A10BK01) egy nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2, sodium glucose co-transporter 2) gátló, az SGLT2-nek egy igen potens (Ki: 0,55 nM), szelektív és reverzibilis inhibitora. Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben (több mint 70 más vizsgált szövetben, beleértve a májat, a vázizomzatot, a zsírszövetet, az emlőt, a húgyhólyagot és az agyat is, nem mutattak ki expressziót). Az SGLT2 a glomerulus filtrátumból a keringésbe történő glükóz-reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. 2-es típusú diabéteszben a fennálló hiperglikémia ellenére folytatódik a filtrálódott glükóz visszaszívása. A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével növeli a vizelettel történő glükóz-excretiót, következésképp javítja mind az éhomi (fasting plasma glucose, FPG), mind a posztprandiális plazma glükózszintet. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intervallum alatt is folytatódik, és a fennmarad a kezelés időtartama alatt. E mechanizmus révén a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. A dapagliflozin nem rontja a hipoglikémiára adott normális endogén glükóztermelést eredményező válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulinszekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A Forxigával végzett klinikai vizsgálatokban javulást észleltek a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt). A dapagliflozin által indukált vizelettel történő glükóz-excretio (glucosuria) kalóriavesztéssel és testtömeg-csökkenéssel társul. A dapagliflozin nátrium-glükóz ko-transzportra gyakorolt gátló hatása enyhe diuresissel és natriuresissel is jár. A dapagliflozin nem gátol más olyan fontos glükóz transzportereket, amelyek fontos szerepet játszanak a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjában, és több, mint 1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporterhez, az SGLT1-hez.
A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10 mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70 g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280 kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2 évig tartó, napi 10 mg-os dapagliflozin adás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükózexkrécióra utaló bizonyítékot észleltek. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a dapagliflozin okozta, vizelettel történő glükózexkréció ozmotikus diurézist, valamint a vizelet mennyiségének növekedését is eredményezi.
A DAPA-HF vizsgálatról
A 2017 januárjában indult fázis III DAPA-HF vizsgálat (NCT03036124) egy 4744 beteg bevonásával, több mint 400 vizsgálóhelyen készült intervenciós, multicentrikus, párhuzamos csoportos, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, melyben a dapagliflozin adagolását értékelték krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont a szívelégtelenség súlyosbodása illetve az ezzel kapcsolatos események incidenciája vagy a szív-érrendszeri eredetű halál beálltának időpontja volt a standard kezelés (ACE-gátlók, angiotenzin II receptor-blokkolók, mineralokortikoid-receptor antagonisták [MRA-k] és neprilizin-gátlók) mellett dapagliflozinnal vagy placebóval kezelt betegcsoportéhoz képest. A vizsgálat során a betegek naponta egy 5 vagy 10 mg-os tablettát kaptak (dapagliflozin vagy placebo), és az eredmények szerint a dapagliflozin statisztikailag szignifikáns, klinikai jelentőséggel bíró csökkenést okozott a placebóhoz képest mind a szív-érrendszeri eredetű halálozások, mind a szívelégtelenség súlyosbodása (kórházi felvételre utalás illetve sürgős kardiológiai ellátás) esetén. A vizsgált hatóanyag biztonságossági profilja az új indikációban megegyezett a korábbi alkalmazás során tapasztalttal, új, váratlan mellékhatásokat és nemkívánatos eseményeket nem jelentettek.
A szívelégtelenségről (HF, heart failure)
A szívelégtelenség a szív működésének zavara, amelynek következtében a vérkeringés nem tudja biztosítani a szervek és szövetek számára a mindenkori igényeknek megfelelő oxigént és tápanyagot. Emiatt fáradékonyság, nehézlégzés léphet fel, amelyet kezdetben a betegek csak terheléskor tapasztalnak. Súlyosabb esetben a panaszok már nyugalomban is jelentkezhetnek, és fontos szervek működése is károsodhat. Becslések szerint a krónikus szívelégtelenség a magyar felnőtt lakosság legalább három százalékát, világszerte pedig több mint 60 millió embert érint. A betegség elsősorban az idősebbeket sújtja: a 65 év feletti korosztály 6-10 százaléka szenved szívelégtelenségben, ami a kórházi felvételek leggyakoribb oka ebben a korcsoportban. Súlyosságát jelzi, hogy a betegek fele a diagnózis követő öt éven belül életét veszti. Éppen ezért igen nagy a jelentősége a szívelégtelenséghez vezető alapbetegségek korai felismerésének és kezelésének. Mind a diagnózis, mind a kezelés terén elkülönítik a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséget (korábban szisztolés szívélegtelenség, újabban HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction) a diasztolés szívelégtelenségtől (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction). Az egészséges szívben az ejekciós frakció körülbelül 60 százalék. Ez azt jelenti, hogy a kamrába bejutó vér 60 százaléka minden szívütés során kipumpálódik az erekbe. Szisztolés szívelégtelenség (HFrEF) esetén az ejekciós frakció 40 százalék alá esik. Az ejekciós frakció normális lehet, ha a háttérben diasztolés szívelégtelenség (merev szív) áll. Legrégebben és legszélesebb körben használt stádiumbeosztása a New York-i Kardiológus Társaság (New York Heart Association, rövidítve NYHA) javaslata alapján az alábbiak szerint történik:
NYHA I. osztály: ebben a stádiumban a fizikai teljesítőképesség nem korlátozott, a szokásos fizikai aktivitás nem okoz fáradtságot, nehézlégzést, vagy szívdobogásérzést.
NYHA II. osztály: ebben a stádiumban a fizikai terhelhetőség enyhén korlátozott, a beteg nyugalomban panaszmentes, a szokásos fizikai aktivitás azonban fáradtságot, nehézlégzést, vagy szívdobogásérzést okoz.
NYHA III. osztály: ebben a stádiumban a fizikai terhelhetőség kifejezetten korlátozott, a beteg nyugalomban panaszmentes, de már a szokásosnál kisebb fizikai aktivitás is tüneteket okoz.
NYHA IV. osztály: ebben a stádiumban bármilyen fizikai aktivitás kivitelezhetetlen panaszok nélkül, a betegnek nyugalomban is vannak szívelégtelenségre jellemző panaszai.
A szívelégtelenség orvosi ellátása többirányú tevékenység, amely magában foglalja a háttérben álló okok kezelését, a betegség súlyosbodásának megakadályozását, valamint a betegek életkilátásainak és életminőségének javítását. Minél korábban észlelik és kezdik el kezelni a szív teljesítőképességének gyengülését okozó alapbetegségeket, annál nagyobb az esély arra, hogy a beteg ne jusson a betegség súlyos végstádiumába. Sajnos a szívelégtelenség – krónikus volta miatt – élethosszig tartó kezelést igényel. A szívelégtelenséget kísérő magasvérnyomás, cukorbetegség, vagy más alapbetegség gyógyszeres kontrollja mellett szükség lehet a koleszterinszint csökkentésére és a vérrögök kialakulását megakadályozó véralvadásgátló készítmények szedésére is.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Mit kell tudni a szívelégtelenségről?
DAPA-HF: Dapagliflozin Scores a Win in Heart Failure
DAPA-HF Top-Line Results: Dapagliflozin Hits Primary Outcome
DAPA-HF results demonstrate diabetes drug reduces worsening of heart failure
