Erősebb hatású sztatinok és a diabétesz kockázata

Az Egyesült Államokban már 2012 óta feltüntetik a sztatinok címkéin a glikémiás hatások kockázatát: a diabéteszét, a hemoglobin A1c és az éhomi vércukorszint növekedését. Ezt az USA Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyeleti Hatósága (FDA) főként két metaanalízisre alapozva írta elő. Az egyikben, amelyet Rajpathak és mtsai írtak, hat vizsgálat és összesen 57 593 beteg szerepelt, s a sztatinok hatására a 2-es típusú diabétesz kisfokú kockázatnövekedéséről számoltak be (relatív kockázat: 1,13; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 1,03–1,23). A második metaanalízis Sattar és mtsai munkája, s ebben 13 vizsgálat és 91 140 beteg szerepelt. Az eredmények szerint a sztatinok használata 9%-kal növelte a diabétesz kockázatát (esélyhányados: 1,09; 95% CI: 1,02–1,17). Preiss és munkatársai egy harmadik metaanalízisben összehasonlították az erősebb és gyengébb sztatinok diabétesz kockázatra gyakorolt hatását, öt vizsgálat alapján, amelyekben összesen 32 752 beteg vett részt. Azt mutatták ki, hogy az erősebb hatású sztatinok 12%-kal növelik a diabétesz kockázatát a gyengébb hatásúakhoz képest (esélyhányados: 1,12; 95% CI: 1,04–1,22).

Preiss és mtsai metaanalízise különösen jelentős azoknak a betegeknek a számára, akiket szekunder kardiovaszkuláris prevenció céljából kezelnek sztatinokkal. E betegekben a sztatinok bizonyítottan csökkentik a halálozást, s ezért a sztatinkezelés elengedhetetlen; a kérdés csak az lehet, hogy erősebb vagy gyengébb hatású sztatint alkalmazzanak. Az eddigi vizsgálatok nem az ilyen betegekre korlátozódtak, s így ezeknél nem ismert a sztatinok előny/kockázat profilja, noha ez eltérő lehet a primér és szekunder prevenció esetében. Emellett sok vizsgálatban nem igazolták, hogy a diabétesz a sztatinterápia során alakult ki. Ezért egy kanadai gyógyszerhatás-vizsgáló központ (CNODES) egy olyan vizsgálatot tervezett, amelyben a betegek erősebb, illetve gyengébb hatású sztatint kaptak nem sokkal egy kardiovaszkuláris esemény vagy beavatkozás után.

A vizsgálat multicentrikus volt: hat kanadai tartomány adatai (összesen 13,2 millió személy), valamint két nemzetközi adatbázis alapján (UK Clinical Practice Research Datalink [CPRD], összesen 11,6 millió személy; US MarketScan adatbázis, összesen 70 millió személy) végezték. A vizsgált betegpopuláció tagjai 40 évesnél idősebbek voltak, korábban nem diagnosztizáltak náluk diabéteszt, 1997 és 2011 között kerültek kórházba valamilyen jelentős kardiovaszkuláris esemény (szívinfarktus, stroke, koronária bypass vagy perkután koronária intervenció) miatt, és korábban (a kórházba kerülést megelőző évben) nem szedtek sztatint. Három kanadai tartományban csak a ≥65 éves betegek adatai álltak rendelkezésre, s a MarketScan adatbázisban csak a <65 éveseké.

A szerzők kezelés szerinti, beágyazott esetkontrollos elemzést végeztek. Ez a módszer jól használható olyan esetekben, amelyekben nagy adatbázisokban ritka események fordulnak elő. A nyolc helyen külön-külön elemzéseket végeztek, majd metaanalítikus módszerekkel összegezték az eredményeket.

A napi sztatin dózist korábbi - a sztatinok az LDL-koleszterin szintre gyakorolt hatását elemző  -vizsgálatok alapján kategorizálták, erős hatású sztatinnak tekintették a ≥10 mg rosuvastatint, a ≥20 mg atorvastatint és a ≥40 mg simvastatint, s gyenge hatásúnak az említettetek kisebb dózisát továbbá az összes többi sztatint. Ez azt jelenti, hogy erős hatású sztatinnak azt tekintették, amely elméletileg ≥45%-kal csökkentette az LDL-koleszterin koncentrációját, s gyengébb hatásúnak azt, amely ennél kevesebbel. A betegeket a sztatin kezelés megkezdése után 24 hónapig követték, hacsak nem alakult ki előbb diabétesze, nem halt meg vagy nem vándorolt ki. Minden esethez tíz kontrollt választottak ki véletlenszerűen, azzal a megkötéssel, hogy a kontrollok életkorának és nemének meg kellett egyeznie az esetével.

Az erősebb és gyengébb hatású sztatinokkal kezelt betegeknél az esélyhányadosokat feltételes logisztikus regresszióval számították ki. Külön számítást végeztek az egyes kardiovaszkuláris események esetében, valamint a sztatinkezelés utáni három időtartamra (≤120 nap, 121–365 nap, 366–730 nap).

Tekintve hogy nem ismert, hogy a sztatinok milyen mechanizmus révén okozhatnak diabéteszt, ha a diabétesz a sztatinkezelés megkezdését követő első 90 napban alakult ki, akkor ezt nem tekintették a sztatin hatásának, s e betegeket kizárták az elemzésekből.

Az adatbázisokban összesen 136 936, a kritériumoknak megfelelő, elemezhető beteg szerepelt. Átlagos életkoruk 68 év volt, s a férfiak aránya 63%. Közülük 3629-ben alakult ki újonnan diabétesz a sztatinkezelés első két évében. Bennük valamivel gyakoribb volt a pangásos szívelégtelenség és a magas vérnyomás (s az ezek miatti gyógyszerszedés is), mint a kontroll betegekben.

A vizsgált két év során az erősebb hatású sztatint szedőkben 15%-kal gyakrabban alakult ki diabétesz, mint a gyengébb hatású sztatint kapókban (esélyhányados: 1,15; 95% CI: 1,05–1,26). A szerzők számítása szerint 342 beteget kellett erősebb hatású sztatinnal kezelni a gyengébb hatású helyett ahhoz, hogy egy plusz diabétesz eset kialakuljon. A kockázatnövekedés a sztatinkezelés első négy hónapjában volt a legkifejezettebb: ekkor 26%-kal gyakoribb volt a diabétesz kialakulása az erősebb hatású sztatinok használatakor (esélyhányados: 1,26; 95% CI: 1,07–1,47). Ehhez hasonló volt az esélyhányados a 121–365. nap között is (esélyhányados: 1,19; 95% CI: 1,02–1,38), míg a 366–730. nap között közel nulla volt az erős és a gyenge hatású sztatinok közötti különbség a diabétesz kiváltásában (esélyhányados: 1,08; 95% CI: 0,93–1,25).

Ebben a vizsgálatban 136 936 olyan beteg adatait dolgozták fel a szerzők, akik valamilyen jelentős kardiovaszkuláris esemény vagy eljárás miatt kórházba kerültek; ez egy olyan csoport, amelyben erősen javallott szekunder prevencióként a sztatinkezelés. Az eredmények szerint az erősebb hatású sztatint kapókban mérsékelten nagyobb volt az újonnan kialakult diabétesz kockázata, mint a gyengébb hatású sztatint szedőkben. Bár a kockázatnövekedés kis mértékű volt, mégis megfontolást igényel, mivel több randomizált, kontrollált vizsgálat szerint, amelyekben stabil koronáriabetegségben szenvedőkön összehasonlították az erős és a gyenge hatású sztatinokat, azt találták, hogy szedésükkor nem volt különbség a bármilyen okú halálozásban és a súlyos nemkívánatos hatások gyakoriságában. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a kardiovaszkuláris események szekunder prevenciójának céljára alkalmazott sztatinok csökkentik a bármilyen okú halálozást a placebóhoz képest, de ez a csökkenés nem függött attól, hogy erős vagy gyenge hatású sztatint alkalmaztak a vizsgálatban. Egyforma volt a súlyos nemkívánatos hatások gyakorisága is, azonban az erős hatású sztatint kapók gyakrabban szakították meg a kezelést a nemkívánatos hatások miatt.

Forrás: British Medical Journal