HIV-1 kapszid inhibitor multidrog-rezisztens HIV-1 fertőzésre

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) június 20-23-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg a multidrog-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére szolgáló Sunlenca (lenakapavir, 300 mg-os filmbevonatú tabletta vagy 464 mg-os injekciós oldat) készítményre (kérelmező: Gilead Sciences Ireland UC).

A teljes indikáció szerint a Sunlenca injekció más antiretrovirális szer(ek)kel kombinálva olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél a HIV-1 fertőzés multidrog-rezisztens, és akiknél egyébként nem lehetséges szuppresszív antivirális kezelést összeállítani.

A Sunlenca tabletta a hosszú hatású lenakapavir injekció beadása előtti szájon át történő adagolásra ajánlott, és más antiretrovirális szer(ek)kel kombinálva olyan felnőttek kezelésére javallott, akik multidrug-rezisztens HIV-1 fertőzésben szenvednek, és akiknél egyébként nem lehetséges szuppresszív antivirális kezelés kialakítása.

A készítményt kizárólag HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvos írhatja fel. A lenakapavir adagolásának megkezdése előtt az egészségügyi szakembernek meg kell győződnie arról, hogy a betegek beleegyeznek a szer alkalmazásához szükséges injekciók adagolási rendjébe. A vírusszuppresszió fenntartásának elősegítése, valamint a kihagyott adagokkal kapcsolatos visszaesés és a rezisztencia esetleges kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében az egészségügyi szakembernek tanácsot kell adnia a betegeknek a tervezett adagolási látogatások és az optimalizált gyógyszerbeadási rend betartásának fontosságáról is.

A készítmény engedélyezését az Egyesült Államokban az FDA március 1-jén kiadott hiánypótlási felszólításával (CRL, complete response letter) elutasította, de nem magával a készítménnyel vagy a hatóanyaggal összefüggő, hanem a fiolák minőségével kapcsolatos problémát kifogásolt. A Gilead június 27-én ismételten benyújtotta kérelmét, de még nincs megállapítva az elbírálás várható időpontja (PDUFA date). Az FDA 2019 május 19-én áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítéssel látta el a készítményt.

A hatóanyagról (lenakapavir)

A Sunlenca hatóanyaga, a lenakapavir (ATC kód: J05AX) a Gilead új gyógyszerosztályt képviselő hatóanyaga, amely hatásmechanizmusa szerint a HIV-1 kapszid funkció szelektív inhibitora: közvetlenül kötődik a kapszid protein alegységek kapcsolódási pontjaihoz, így több, a vírus életciklusa szempontjából kulcsfontosságú biokémiai folyamatot blokkol. Pontosan ez emeli ki a többi HIV-1 terápia közül, mivel míg a legtöbb antiretrovirális készítmény hatóanyaga csak a vírusreplikáció egy bizonyos pontján támad, a lenakapavir az életciklus több pontján avatkozik be. Ráadásul további előnye, hogy az eddigi vizsgálatok során nem figyeltek meg keresztrezisztenciát egyetlen más, jelenleg használatos gyógyszerosztállyal sem, vagyis a készítmény szabadon kombinálható más HIV elleni terápiákkal. A mostani engedélyezés érdekessége az is, hogy jelenleg a Sunlenca az egyetlen olyan HIV kezelésére alkalmas készítmény, amelyet csak fél évente kell adagolni.

Alkalmazásának főbb előnyei közé tartozik, hogy tartósan képes a HIV-1 vírustiter csökkentésére, illetve növeli a CD4 sejtszámot. A készítmény alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások az injekció beadási helye körül jelentkező reakciók és az émelygés voltak. A Gilead Sciences az antivirális gyógymódok egyik legrégebben tevékenykedő kutatója, szakértője: 35 éve fejleszt HIV-gyógyszereket, eddig összesen 11 különböző készítményük kapott engedélyt, köztük az első egyetlen tablettából álló terápia, illetve az első profilaktikus antiretrovirális kezelés, mely a HIV-fertőzés kockázatát csökkenti.

Klinikai vizsgálatok

Az EMA a lenakapavir (GS-6207) hatásosságát és biztonságosságát a fázis II/III CAPELLA (NCT04150068) és a fázis II CALIBRATE (NCT04143594) klinikai vizsgálatok adatainak elemzésével értékelte.

A fázis II/III kettős-vak, placebo-kontrollos, globális, multicentrikus CAPELLA vizsgálatba a Gilead Sciences összesen 72 beteget vont be, ezek mindegyike korábban már több különböző szerrel kezelt, multidrog-rezisztenciát mutató beteg volt. A vizsgálatban a betegek antiretrovirális készítményekből álló optimalizált háttérterápiát kaptak, ezt egészítette ki a lenakapavir fél évente történő szubkután adagolása. Az eredmények szerint a vizsgálati karra randomizált 36 betegből 30-nál (83%) a kimutathatatlan szintre csökkent a vírustiter (

A fázis II nyílt elrendezésű, aktív kontrollos CALIBRATE vizsgálatban 183 beteg vett részt, itt a betegeket 2:2:2:1 arányban randomizálták a következő 4 kar valamelyikére:

(1) Orálisan adagolt lenakapavir 600 mg, 600 mg és 300 mg dózisban az 1., 2. és 8. napokon

(2) Naponta adagolt orális emtricitabin/tenofovir-alafenamid (F/TAF) 200/250 mg dózisban az 1. naptól (Descovy, Gilead Sciences)

(3) Szubkután adagolású lenakapavir, hasi bőr alá 927 mg dózisban

(4) Tefonovir-alafenamid orális adagolással

A vizsgálat elsődleges végpontja a vírustiter 50 kópia/ml alá csökkenése volt, ezt az egyes vizsgálati karokon a következő arányban sikerült elérni: 90%, 85%, 85% és 92%.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a júniusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 20-23 June 2022

CHMP summary of positive opinion for Sunlenca

Gilead Resubmits New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Lenacapavir, an Investigational, Long-Acting HIV-1 Capsid Inhibitor

FDA Lifts Clinical Hold on Investigational Lenacapavir for the Treatment and Prevention of HIV

Gilead Receives Complete Response Letter From U.S. FDA for Investigational Lenacapavir Due to Vial Compatibility Issues

New Clinical Data Support the Sustained Efficacy of Long-acting Lenacapavir, Gilead’s Investigational HIV-1 Capsid Inhibitor

Gilead Announces Clinical Hold on Studies Evaluating Injectable Lenacapavir for HIV Treatment and Prevention Due to Vial Quality Concerns

New Phase 3 Data Support the Sustained, Long-Acting Efficacy of Lenacapavir, Gilead's Investigational HIV-1 Capsid Inhibitor

Gilead Submits New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Lenacapavir, an Investigational, Long-Acting Capsid Inhibitor for the Treatment of HIV-1 in People With Limited Therapy Options

Gilead and Merck Announce Agreement to Jointly Develop and Commercialize Long-Acting, Investigational Treatment Combinations of Lenacapavir and Islatravir in HIV

Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenacapavir in Combination With Other Antiretroviral Agents in People Living With HIV (CALIBRATE)

Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenacapavir (GS-6207) in Combination With an Optimized Background Regimen (OBR) in Heavily Treatment Experienced Participants Living With HIV-1 Infection With Multidrug Resistance (CAPELLA)

Capsid Inhibition with Lenacapavir in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection

New Clinical Data Support the Sustained Efficacy of Long-acting Lenacapavir, Gilead’s Investigational HIV-1 Capsid Inhibitor

Gilead’s Investigational Lenacapavir Demonstrates Sustained Long-Acting Efficacy Through Week 26 in Data Presented at CROI

CROI 2022: Lenacapavir: 54 week results in treatment-naive participants of CALIBRATE study