Nirogacestat desmoid tumorokra

A nirogacestat (a Connecticut állambeli SpringWorks Therapeutics fejlesztése) egy orálisan adható, kismolekulájú gamma-szekretáz gátló (GSI), amely a desmoid tumorok által nagy mennyiségben expresszált (a sejtek differenciációjában résztvevő) Notch jelátviteli utat célozza meg.

A nirogacestat a Fázis III, DeFi-vizsgálatban a placebóhoz képest szignifikánsan javította a progressziómentes túlélést (PFS-t), és jelentősen csökkentette az életminőséget befolyásoló tüneteket. A vizsgálattal kapcsolatos dokumentációt még ebben évben benyújtják az FDA-nak a szer törzskönyvezésére vonatkozó kérelemmel.

Párizsban, a(z) European Society for Medical Oncology (ESMO) kongresszusán 2022. szeptember 10-én ismertetett Fázis III vizsgálatban a nirogacestat „gyors, tartós és statisztikailag szignifikáns módon javított a vizsgálat összes elsődleges és másodlagos végpontját”. Ez az első olyan vizsgálat, melyben – bármely indikációban – igazolni tudták a gamma szekretáz gátlók klinikai értékét. Annak ellenére, hogy gyakran okoz petefészek-működési zavarokat, kezelhető biztonságossági profillal rendelkezik, ezért vélhetően a szisztémás kezelést igénylő desmoid tumoros betegek kezelésére alkalmasnak látszik. Addig adható, ameddig a betegnek hasznos, azaz amíg a betegség nem progrediál.

Egy ritka daganat nagy vizsgálata

A DeFi vizsgálatban először igazolták egy új kezelés, egy hatásmechanizmus előnyeit egy olyan betegségben, melyben igen korlátozottak a kezelési lehetőségek – méltatta az eredményeket Prof. Dr. Jean-Yves Blay (University Claude Bernard in Lyon, France) – és ez meg fogja változtatni a gyakorlatot. A DeFi-ben egy ritka daganatos betegségben végeztek el egy nagy, placebóval ellenőrzött vizsgálatot, és bebizonyították, hogy „a megfelelő gyógyszerrel kell a megfelelő beteget kezelni”. A vizsgálat sikere ismét rámutatott arra, hogy a ritka daganatokat egy arra kijelölt „referencia”- központnak kell jelenteni, így a klinikai vizsgálat gyorsan megszervezhető, és az új kezelés hamar eljuthat a ritka betegségben szenvedőkhöz.

Dr. Blay megjegyezte, hogy számos különböző kezelési lehetőség van a desmoid tumorok kezelésére (pl. a sorafenib-Nexavar), de nem világos, hogy a nirogacestat a nem progrediáló betegségben jár-e valamiféle tüneti eredménnyel? A kezelés hatásainak és a rezisztenciának a lemérésére szükség lenne biomarkerekre, és ki kell értékelni a gyógyszer hosszú távú toxikus hatásait is. Szintén nem világos, hogy milyen következményei lesznek a petefészek működési zavarnak pl. a jövőbeli terhességekre.

Részletes eredmények

Dr. Kasper előadásában kifejtette, hogy a desmoid tumorok változatos megjelenésűek, lefolyásuk megjósolhatatlan, ezért nincs igazolt kezelés, a megfelelő ellátás nagy kihívást jelent. Az agresszív helyi növekedés miatt a desmoid tumorok fájdalmakat, torzulásokat, működési zavarokat okoznak. Ilyen módon egyénre szabott kezelésekre van szükség a daganat optimális ellátása és a szerteágazó tünetek enyhítése érdekében: csökkenteni kell a fájdalmakat, javítani kell a daganat által érintett működéseken és az életminőségen. A mai guideline-ok öt lépésben javasolják a desmoid tumorok kezelésének kiválasztását: a bizonyítékok szintje, az összes válasz aránya, a PFS arány, az egyszerű adminisztráció és a várható toxicitás.

A DeFi vizsgálatba progresszív desmoid tumoros betegeket vettek be és a daganat elhelyezkedése szerint (intraabdominális-extraabdominális), műtétre alkalmatlan, kezelésben még nem részesült, kezelésre nem reagáló, vagy egy valamilyen kezelés után kiújult daganatok szerint csoportosították. Olyan daganatos betegeket vettek be a vizsgálatba, akik legalább 20%-os progressziót mutattak és „kezelésre volt szükségük”. Nem vették be a vizsgálatba azokat, akiknek daganata „kis kiterjedésű” volt, vagy akik a desmoid tumoroknál előforduló spontán regresszióban voltak

Világszerte 37 centrumból 142 beteget gyűjtöttek össze. Randomizálás után az egyik csoport napi 2 x 150 mg nirogacestatot, a másik csoport napi 2 x 1 placebót szedett 28 napos ciklusokban a radiológiailag igazolható progresszió bekövetkeztéig, amikor a vizsgálatot nyílttá tették, és a beteg választhatott a nirogacestat-, vagy a placebo kezelés között.  A betegek medián életkora 34 év volt, kétharmaduk nőbeteg volt. Az esetek kb. 40%-ában multifokális volt a betegség.

Az április 7-én végzett elsődleges analízis szerint a nirogacestat csoportban szignifikánsan csökkent a betegség progressziója, a medián PFS-t még nem érték el – miközben a placebo csoportban ez 15,1 hónap volt (HR: 0,29, P<0,001). A hatás a betegek minden alcsoportjában (életkor, nem, daganat jellemzők, előzetes kezelések) jelentkezett. A nirogacestat csoportban szignifikánsan több volt az objektív válasz (41% vs 8%, P<0,001). Komplett válasz alakult ki a betegek 7%-ában, míg a placebo csoportban nem észleltek komplett választ. A nirogacestat csoportban 5,6 hónap, a placebo csoportban 11,1 hónap volt szükséges a válasz kialakulásához. A nirogacestat csoportban a fájdalom súlyossága a 10. ciklusra jelentősen csökkent a placebo csoportban mérhető fájdalomhoz képest (a Brief Pain Index-Short Form alapján -1,5, P<0,001).

A nirogacestat csoportban lényegesen javultak a desmoid tumorok tünetei a DT Symptom Scale és a DT Impact Scale szerint (mindkettő P<0,001), valamint a betegek általános egészségi állapota (P=0,007), fizikai funkciói (P<0,001) és az EORTC Quality of Life Questionnaire-Core-30 szerinti működései (P<0,001).

20,6 hónap medián kezelés után a betegek 57%-ánál jelentek meg grade 3, vagy súlyosabb mellékhatások a nirogacestat csoportban, míg a placebo csoportban 11,4 hónap után 17%-ban voltak láthatók. A leggyakoribb mellékhatása az aktív gyógyszer mellett a hasmenés (84%), a hányinger (54%), a fáradtság (51%) és a hipofoszfatémia (42%) volt, de a mellékhatások 95%-a grade 1, vagy grade 2 volt, és általában az első ciklusban jelentkezett. A petefészek működési zavar a nemzőképes korú nők 75%-ban volt észlelhető, medián kezdetük a 9. héten következett be, medián tartamuk 21 hét volt. A működési zavar a betegek 74%-ánál megoldódott – még azoknál is, akik folytatták az aktív terápiát.

Forrás:

Davenport L. First drug for desmoid tumors: ’impressive’ data for nirogacestat. Medscape Medical News > Conference News > ESMO 2022. September 10, 2022.

2022 Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO): Abstract LBA2. Presented September 10, 2022.