hirdetés

Régi hatóanyag a miotóniás disztrófia terápiájában

Egy régóta ismert antibiotikum mutatkozott hatásosnak az izomsorvadásos kórképben.

hirdetés

Az eClinical Medicine folyóiratban december 26-án jelent meg az Osaka University kutatóinak cikke, amelyben a miotóniás disztrófia kezelésében végzett egyik fázis II. klinikai vizsgálat eredményeiről tudósítanak. Érdekesség, hogy a súlyos izomsorvadásos kórkép terápiájában egy régóta ismert antibiotikumot alkalmaztak hatóanyagként, jó eredményekkel. Az 1-es típusú miotóniás disztrófia (DM1; dystrophia myotonica) egy genetikai betegség, amelyet progresszív izomgyengeség jellemez. A közelmúltban tett számos erőfeszítés ellenére ebben az indikációban jelenleg nem áll rendelkezésre hatásos terápia - most azonban úgy tűnik, hogy a japán kutatók közel járhatnak egy jó eredményeket hozó kezelés kifejlesztéséhez.

A DM1 az izomdisztrófia leggyakoribb formája. Egy olyan genetikai mutáció okozza, amely az alternatív splicing nevű alapvető folyamatot érinti, ezért a DM1-et okozó mutációk számos különböző szervrendszert érintenek, ami egyrészt a tünetek széles skáláját eredményezi, másrészt igen nehezen kezelhető. Az emberi szervezetben a fehérjéket kódoló génjeink először mRNS-sé, majd fehérjévé íródnak át. Az mRNS-nek azonban van egy első, “nyers” változata, amelyet a sejt még tovább alakít, mielőtt fehérjévé íródna át (így lehetséges, hogy egy gén egy fehérjének több változatát is tudja kódolni). A splicing az a folyamat, amikor a “nyers” mRNS bizonyos részeit a sejt eltávolítja - ennek az alapvető folyamatnak a zavara nem csak a DM1, hanem több más betegség hátterében is megfigyelhető.

A DM1 lehetséges terápiáinak azonosításához a kutatócsoport először hatóanyag-újrapozicionáló szűrést alkalmazott, azaz egy olyan módszert, amelynek során a már egy adott célra használt gyógyszereket, hatóanyagokat más betegségekre gyakorolt hatásuk szempontjából tesztelik. Legnagyobb meglepetésükre azt találták, hogy a jól ismert, széles körben használt antibiotikum, az eritromicin (erythromycin) hatékony lehet a DM1 kezelésében, mivel képes a splicing rendellenességek kijavítására.

“A DM1 terápiával a sejt- és egérmodelleken végzett sikeres preklinikai vizsgálatainkat követően nagy reményeket fűztünk az eritromicinhez” - nyilatkozta Maszajuki Nakamori, a cikk első szerzője. “Első lépésként 30 betegen végeztünk vizsgálatot a kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának tanulmányozására, másodlagos célunk pedig a hatékonyság vizsgálata volt.”

A kutatók a 30 betegből álló csoportban 6 betegnek placebót, 12-nek alacsony dózisú (500 mg), szintén 12-nek pedig magas dózisú (800 mg) eritromicint adtak 24 héten keresztül. Mivel ezeket a hosszú távon használt dózisokat korábban már más betegségeknél is alkalmazták, a kutatók remélték, hogy a biztonságosság tekintetében nem merülnek fel problémák - és szerencsére igazuk lett.

“Ezt követően jött a következő lépés, vagyis a hatásosság vizsgálata. Ehhez elsősorban a rendellenes splicing markereket vizsgáltuk, amelyeket izombiopsziával vett minták elemzésével tudunk elemezni. Bár ez a hatékonysági vizsgálat kevés kézzel fogható eredményt mutatott, mégis több, eritromicinnel kezelt betegnél jelentős javulást mutattak a splicing-markerek, ami arra utal, hogy egyes betegek jobban reagáltak a terápiára, mint mások. A további elemzés azt is feltárta, hogy egyes splicing markerek jelentősen javultak az eritromicin egyik dózisánál, de a másiknál nem, ami arra utal, hogy az adagolás is fontos lehet.”

A kis mintaméretből eredő hibalehetőségek ellenére a kutatók nagyon optimisták. Az eritromicin továbbra is ígéretes terápiás lehetőség, és a lehető leghamarabb el kell végezni a későbbi 2b. és 3. fázisú vizsgálatokat, hogy kiderüljön, ez a széles körben használt antibiotikum sikeresen kezelheti-e a DM1-et, vagy legalábbis a betegek egy részpopulációját.

A miotóniás disztrófiáról (Steinert-betegségről) egy kicsit bővebben

A miotónia szó az izmok elernyedési képességének hiányát jelenti, a disztrófia szó pedig a fokozatosan romló izomkárosodásra utal, mely izomgyengeséghez és izomsorvadáshoz vezet. A betegség megnevezésére gyakran a görög eredetű neve alapján a “DM” (dystrophia myotonica) rövidítést használják. Egy másik gyakran használt elnevezés a Steinert betegség, a betegséget 1909-ben eredetileg leíró német orvos alapján.  A DM az egyik leggyakoribb felnőttkori, autoszomális domináns módon öröklődő izombetegség: prevalenciája 0,5–18,1/100 000, ami Magyarországon kb. 10/100 000 gyakoriságot, azaz nagyjából 1000 beteget jelent. A betegség két altípusa ismert, melyek hátterében különböző mutációk állnak. Mindkét esetben a géneket felépítő molekulák, az ún. nukleotidok számában következik be változás a mutáció során, azaz bizonyos nukleotidszakaszok száma a génen belül megsokszorozódik.

Az 1-es típusban a DMPK (dystrophia myotonica protein kináz), míg a 2-es típus esetében a ZNF9 (zink finger protein 9) nevezetű génekben történik meg a fent említett mutáció. Érdekes megjegyezni, hogy mindkét esetben a gének fehérjét nem kódoló szakasza érintett, azaz közvetlen kóros fehérjeproduktum nem keletkezik ezek okán. Ugyanakkor az érintett szakaszról átíródó RNS molekulák fontos szereppel bírnak az egyéb RNS-ek érését (utólagos szerkezeti átalakulását – splicing) szabályozó folyamatokban. Ezen szabályozó mechanizmusok olyan RNS molekulákat is érintenek, melyekről azonban fehérje íródik át, így közvetett módon végül mégis fehérjekárosodás alakul ki a mutáció következményeként. A genetikai eltéréssel kapcsolatban azt is meg kell említeni, hogy egyrészt a nukleotid ismétlődések száma egyenesen arányos a betegség klinikai súlyosságával, másrészt az öröklésmenet során a következő generációban ezen ismétlődések száma mindig magasabb, mint az azt megelőző generáció tagjaiban, így a betegség korábbi életszakaszban és súlyosabb tünetekkel jelentkezik - ez a jelenség az ún. anticipáció.

A két típus (1-es és 2-es típus, DM1 és DM2) eltérő módon jelenik meg: míg az egyes típus esetén elsősorban az izmok érintettsége uralja a klinikai képet, a 2-es típusban szenvedő páciensek esetében az izomtünetek sokszor háttérbe szorulnak és az egyéb szervek érintettségét tükröző panaszok és tünetek kerülnek előtérbe. Mindkét esetben fontos azonban tisztázni, hogy a betegség multiszisztémás jellegű, azaz több szervet/szervrendszert érint, és az ezek károsodása következtében kialakuló tünetek együttesen befolyásolják a beteg állapotát, életminőségét és életkilátásait. Az izomtünetek elsősorban a disztális területek (kezek ill. lábak) izomzatát érintik. Az említett testtájakon izomsorvadás (atrófia), és következményesen az izmok erejének csökkenése, izomgyengeség (parézis) alakul ki. Ezek a beteg mindennapi életét, hétköznapi cselekményeit jelentősen befolyásolhatják, hiszen előrehaladott esetekben a lábfej emelésének képtelensége a járás zavarához, ismételt elesésekhez és helyváltoztatási nehézségekhez vezet, a beteg élettere beszűkülhet, míg a kéz izmainak sorvadása a mindennapi élet számos területén (főzés, takarítás, gépjárművezetés stb.) komoly problémák és nehézségek forrása lehet. A kórkép előrehaladásával egyéb, ún. proximális (törzshöz közelebbi) izomcsoportok is érintetté válnak.

Az izmok sorvadása nem csak a végtagokon, de az arc izmain is megmutatkozik. Jellegzetes megjelenést kölcsönöznek a betegnek az arcon megjelenő sajátosságok, mint a korai életkorban észlelhető homloktáji kopaszodás (korai frontális kopaszodás), az általában kétoldali szemhéjcsüngés (ptosis), előemelkedő ajkak és beesett arc, szaknyelven a miopátiás arc (facies myopathica). Az izomgyengeség mellett egy másik tünet, az úgynevezett miotónia, azaz az izmok relaxációs, ellazítási képességének zavara rontja jelentős mértékben a betegek életminőségét. Úgy kell ezt elképzelnünk, hogy a páciens megfog egy tárgyat, ökölbe szorítja a kezét vagy épp kezet fog valakivel, azonban ezt követően a behajlított ujjakat, ökölbe zárt kezet csak nagy nehézségek árán és igen lassan tudja kinyitni. Mindamellett, hogy a betegek számára az egyik legkellemetlenebb tünetről beszélünk, súlyos esetben, bizonyos foglalkozások esetén (fodrász, számítógéppel dolgozó szakember, tervezőmérnök stb.) a beteg szakmai karrierjének végét is jelentheti.

A betegség diagnózisát általában a klinikai kép alapján fel lehet állítani, de szükséges genetikai vizsgálattal is igazolni. A genetikai vizsgálat Magyarországon is elérhető, azonban sajnos csak az 1-es típusban észlelt genetikai eltérések kimutatására van lehetőségünk. A 2-es típus hátterében álló mutáció jelenleg hazai laboratóriumban nem igazolható. Gyógyszeres kezelési lehetőség, mely érdemben javít a betegek állapotán nem áll rendelkezésünkre. A betegség kezelésére több vizsgálatban is értékelt mexiletine eredményessége kérdéses, a vizsgálatok eltérő eredményekre jutottak.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Off-label use of a common antibiotic to treat muscular dystrophy

Erythromycin for myotonic dystrophy type 1: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

Disztrófia myotonica (MMD)

Irodalmi hivatkozás:

Masayuki Nakamori et al, Erythromycin for myotonic dystrophy type 1: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial, eClinicalMedicine (2023). DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102390

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.