Régi hatóanyag a miotóniás disztrófia terápiájában

Az eClinical Medicine folyóiratban december 26-án jelent meg az Osaka University kutatóinak cikke, amelyben a miotóniás disztrófia kezelésében végzett egyik fázis II. klinikai vizsgálat eredményeiről tudósítanak. Érdekesség, hogy a súlyos izomsorvadásos kórkép terápiájában egy régóta ismert antibiotikumot alkalmaztak hatóanyagként, jó eredményekkel. Az 1-es típusú miotóniás disztrófia (DM1; dystrophia myotonica) egy genetikai betegség, amelyet progresszív izomgyengeség jellemez. A közelmúltban tett számos erőfeszítés ellenére ebben az indikációban jelenleg nem áll rendelkezésre hatásos terápia - most azonban úgy tűnik, hogy a japán kutatók közel járhatnak egy jó eredményeket hozó kezelés kifejlesztéséhez.

A DM1 az izomdisztrófia leggyakoribb formája. Egy olyan genetikai mutáció okozza, amely az alternatív splicing nevű alapvető folyamatot érinti, ezért a DM1-et okozó mutációk számos különböző szervrendszert érintenek, ami egyrészt a tünetek széles skáláját eredményezi, másrészt igen nehezen kezelhető. Az emberi szervezetben a fehérjéket kódoló génjeink először mRNS-sé, majd fehérjévé íródnak át. Az mRNS-nek azonban van egy első, “nyers” változata, amelyet a sejt még tovább alakít, mielőtt fehérjévé íródna át (így lehetséges, hogy egy gén egy fehérjének több változatát is tudja kódolni). A splicing az a folyamat, amikor a “nyers” mRNS bizonyos részeit a sejt eltávolítja - ennek az alapvető folyamatnak a zavara nem csak a DM1, hanem több más betegség hátterében is megfigyelhető.

A DM1 lehetséges terápiáinak azonosításához a kutatócsoport először hatóanyag-újrapozicionáló szűrést alkalmazott, azaz egy olyan módszert, amelynek során a már egy adott célra használt gyógyszereket, hatóanyagokat más betegségekre gyakorolt hatásuk szempontjából tesztelik. Legnagyobb meglepetésükre azt találták, hogy a jól ismert, széles körben használt antibiotikum, az eritromicin (erythromycin) hatékony lehet a DM1 kezelésében, mivel képes a splicing rendellenességek kijavítására.

“A DM1 terápiával a sejt- és egérmodelleken végzett sikeres preklinikai vizsgálatainkat követően nagy reményeket fűztünk az eritromicinhez” - nyilatkozta Maszajuki Nakamori, a cikk első szerzője. “Első lépésként 30 betegen végeztünk vizsgálatot a kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának tanulmányozására, másodlagos célunk pedig a hatékonyság vizsgálata volt.”

A kutatók a 30 betegből álló csoportban 6 betegnek placebót, 12-nek alacsony dózisú (500 mg), szintén 12-nek pedig magas dózisú (800 mg) eritromicint adtak 24 héten keresztül. Mivel ezeket a hosszú távon használt dózisokat korábban már más betegségeknél is alkalmazták, a kutatók remélték, hogy a biztonságosság tekintetében nem merülnek fel problémák - és szerencsére igazuk lett.

“Ezt követően jött a következő lépés, vagyis a hatásosság vizsgálata. Ehhez elsősorban a rendellenes splicing markereket vizsgáltuk, amelyeket izombiopsziával vett minták elemzésével tudunk elemezni. Bár ez a hatékonysági vizsgálat kevés kézzel fogható eredményt mutatott, mégis több, eritromicinnel kezelt betegnél jelentős javulást mutattak a splicing-markerek, ami arra utal, hogy egyes betegek jobban reagáltak a terápiára, mint mások. A további elemzés azt is feltárta, hogy egyes splicing markerek jelentősen javultak az eritromicin egyik dózisánál, de a másiknál nem, ami arra utal, hogy az adagolás is fontos lehet.”

A kis mintaméretből eredő hibalehetőségek ellenére a kutatók nagyon optimisták. Az eritromicin továbbra is ígéretes terápiás lehetőség, és a lehető leghamarabb el kell végezni a későbbi 2b. és 3. fázisú vizsgálatokat, hogy kiderüljön, ez a széles körben használt antibiotikum sikeresen kezelheti-e a DM1-et, vagy legalábbis a betegek egy részpopulációját.

A miotóniás disztrófiáról (Steinert-betegségről) egy kicsit bővebben

A miotónia szó az izmok elernyedési képességének hiányát jelenti, a disztrófia szó pedig a fokozatosan romló izomkárosodásra utal, mely izomgyengeséghez és izomsorvadáshoz vezet. A betegség megnevezésére gyakran a görög eredetű neve alapján a “DM” (dystrophia myotonica) rövidítést használják. Egy másik gyakran használt elnevezés a Steinert betegség, a betegséget 1909-ben eredetileg leíró német orvos alapján.  A DM az egyik leggyakoribb felnőttkori, autoszomális domináns módon öröklődő izombetegség: prevalenciája 0,5–18,1/100 000, ami Magyarországon kb. 10/100 000 gyakoriságot, azaz nagyjából 1000 beteget jelent. A betegség két altípusa ismert, melyek hátterében különböző mutációk állnak. Mindkét esetben a géneket felépítő molekulák, az ún. nukleotidok számában következik be változás a mutáció során, azaz bizonyos nukleotidszakaszok száma a génen belül megsokszorozódik.

Az 1-es típusban a DMPK (dystrophia myotonica protein kináz), míg a 2-es típus esetében a ZNF9 (zink finger protein 9) nevezetű génekben történik meg a fent említett mutáció. Érdekes megjegyezni, hogy mindkét esetben a gének fehérjét nem kódoló szakasza érintett, azaz közvetlen kóros fehérjeproduktum nem keletkezik ezek okán. Ugyanakkor az érintett szakaszról átíródó RNS molekulák fontos szereppel bírnak az egyéb RNS-ek érését (utólagos szerkezeti átalakulását – splicing) szabályozó folyamatokban. Ezen szabályozó mechanizmusok olyan RNS molekulákat is érintenek, melyekről azonban fehérje íródik át, így közvetett módon végül mégis fehérjekárosodás alakul ki a mutáció következményeként. A genetikai eltéréssel kapcsolatban azt is meg kell említeni, hogy egyrészt a nukleotid ismétlődések száma egyenesen arányos a betegség klinikai súlyosságával, másrészt az öröklésmenet során a következő generációban ezen ismétlődések száma mindig magasabb, mint az azt megelőző generáció tagjaiban, így a betegség korábbi életszakaszban és súlyosabb tünetekkel jelentkezik - ez a jelenség az ún. anticipáció.

A két típus (1-es és 2-es típus, DM1 és DM2) eltérő módon jelenik meg: míg az egyes típus esetén elsősorban az izmok érintettsége uralja a klinikai képet, a 2-es típusban szenvedő páciensek esetében az izomtünetek sokszor háttérbe szorulnak és az egyéb szervek érintettségét tükröző panaszok és tünetek kerülnek előtérbe. Mindkét esetben fontos azonban tisztázni, hogy a betegség multiszisztémás jellegű, azaz több szervet/szervrendszert érint, és az ezek károsodása következtében kialakuló tünetek együttesen befolyásolják a beteg állapotát, életminőségét és életkilátásait. Az izomtünetek elsősorban a disztális területek (kezek ill. lábak) izomzatát érintik. Az említett testtájakon izomsorvadás (atrófia), és következményesen az izmok erejének csökkenése, izomgyengeség (parézis) alakul ki. Ezek a beteg mindennapi életét, hétköznapi cselekményeit jelentősen befolyásolhatják, hiszen előrehaladott esetekben a lábfej emelésének képtelensége a járás zavarához, ismételt elesésekhez és helyváltoztatási nehézségekhez vezet, a beteg élettere beszűkülhet, míg a kéz izmainak sorvadása a mindennapi élet számos területén (főzés, takarítás, gépjárművezetés stb.) komoly problémák és nehézségek forrása lehet. A kórkép előrehaladásával egyéb, ún. proximális (törzshöz közelebbi) izomcsoportok is érintetté válnak.

Az izmok sorvadása nem csak a végtagokon, de az arc izmain is megmutatkozik. Jellegzetes megjelenést kölcsönöznek a betegnek az arcon megjelenő sajátosságok, mint a korai életkorban észlelhető homloktáji kopaszodás (korai frontális kopaszodás), az általában kétoldali szemhéjcsüngés (ptosis), előemelkedő ajkak és beesett arc, szaknyelven a miopátiás arc (facies myopathica). Az izomgyengeség mellett egy másik tünet, az úgynevezett miotónia, azaz az izmok relaxációs, ellazítási képességének zavara rontja jelentős mértékben a betegek életminőségét. Úgy kell ezt elképzelnünk, hogy a páciens megfog egy tárgyat, ökölbe szorítja a kezét vagy épp kezet fog valakivel, azonban ezt követően a behajlított ujjakat, ökölbe zárt kezet csak nagy nehézségek árán és igen lassan tudja kinyitni. Mindamellett, hogy a betegek számára az egyik legkellemetlenebb tünetről beszélünk, súlyos esetben, bizonyos foglalkozások esetén (fodrász, számítógéppel dolgozó szakember, tervezőmérnök stb.) a beteg szakmai karrierjének végét is jelentheti.

A betegség diagnózisát általában a klinikai kép alapján fel lehet állítani, de szükséges genetikai vizsgálattal is igazolni. A genetikai vizsgálat Magyarországon is elérhető, azonban sajnos csak az 1-es típusban észlelt genetikai eltérések kimutatására van lehetőségünk. A 2-es típus hátterében álló mutáció jelenleg hazai laboratóriumban nem igazolható. Gyógyszeres kezelési lehetőség, mely érdemben javít a betegek állapotán nem áll rendelkezésünkre. A betegség kezelésére több vizsgálatban is értékelt mexiletine eredményessége kérdéses, a vizsgálatok eltérő eredményekre jutottak.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Off-label use of a common antibiotic to treat muscular dystrophy

Erythromycin for myotonic dystrophy type 1: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

Disztrófia myotonica (MMD)

Irodalmi hivatkozás:

Masayuki Nakamori et al, Erythromycin for myotonic dystrophy type 1: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial, eClinicalMedicine (2023). DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102390